ANTICONVULSIVANTES Y MALFORMACIONES

ANTICONVULSIVANTES Y MALFORMACIONES

Febres Romero Anail F.

INTRODUCCIÓN

I.- La epilepsia es un trastorno de la actividad eléctrica cerebral caracterizada por el surgimiento periódico e impredecible de convulsiones que se originan en la corteza cerebral  En la actualidad existen alrededor de 50 millones de personas que sufren de este mal, siendo gran parte de esta cifra mujeres en etapa reproductiva. Existe una gama de medicamentos, fármacos y drogas para el tratamiento de esta dolencia, pero el uso irregular de estos remedios, puede causar graves complicaciones en el período de gravidez, tanto al feto como a la madre. A finales de los años 70 hubo un incremento en la cifra de casos de teratogénesis causados por algunas drogas epilépticas como el Epamin o Fenitoína, sea por administración del fármaco durante el embarazo o la lactancia, siendo ambas etapas susceptibles a la sustancia y esta pueda traspasar la barrera placentaria con más facilidad.

Es laxo entender la relación de causalidad que existe entre la administración de un fármaco y las malformaciones fetales de la camada o efectos orgánicos en la ratona preñada es por ello que creemos de importancia radical la investigación experimental sobre la dosis adecuada y los efectos teratogénicos ocasionados por la administración de Epamin anticonvulsivante en ratones mus músculos y una vez diferenciada la dosis letal certificar la nocividad del producto en humanos.

Nuestra investigación estará dirigida a verificar cuáles son los efectos teratogénicos producidos a la descendencia de ratonas mus músculos por la administración del fármaco Epamin anticonvulsivante, en diferentes dosis como leve, media y letal,  durante su  estado de gestación y durante la lactancia de las crías.

Por otro lado la investigación experimental tendrá como finalidad demostrar la importancia de administrar una dosis de fármaco antiepiléptico adecuada a la paciente tratada en condición de embarazo y así evitar efectos secundarios tanto a la madre como al feto. Estos efectos secundarios podrán resumirse en malformaciones congénitas sean internas o externas Por otro lado el daño congénito al feto o en el peor de los casos muerte fetal. Desde el punto de vista social existe el riesgo de proliferar el nacimiento de individuos con incapacidades físicas, motoras e intelectuales, personas con problemas de adaptación al medio y tendientes a burlas, maltratos y rechazo social convirtiéndose en un individuo depresivo, aislado y en el peor de los casos; hostil y asocial, es por eso que el estudio de este flagelo no ayuda solamente a limitar su afección en el paciente sino que paralizará los efectos económicos, sociales y familiares relacionados con él.

Esta investigación, al igual que cualquiera de su tipo, dependerá de la observación y verificación de sucesos a través del uso de animales de experimentación. Este simple hecho conlleva a considerar que está propenso a limitaciones o desventajas que directa o indirectamente puedan influir en el resultado esperado.

II.- La epilepsia es un trastorno cerebral que ocasiona convulsiones repetidas, puede originarse en cualquier momento del desarrollo del hombre, es más común que se presente en la infancia y en la vejez. Su causa se debe a enfermedades cerebrales, condiciones congénitas, antecedentes familiares, entre otras.   La gran división es entre generalizadas y parciales y sus consecuencias pueden ser de tipo personales, familiares y sociales. Para diagnosticar la enfermedad se requiere el uso de diferentes técnicas médicas que van desde el estudio sanguíneo hasta punción y tomografía. Sin embargo mediante el seguimiento de sus síntomas puede verificarse su padecimiento. Para el tratamiento de la epilepsia puede considerarse un seguimiento médico a través de medicamentos o técnicas definitivas como las quirúrgicas lo cual dependerá de lo atinente a cada caso.

El embarazo es un período que transcurre entre la implantación del óvulo fecundado en el útero y el momento del parto. El término gestación hace referencia a los procesos fisiológicos de crecimiento y desarrollo del feto en el interior del útero materno,  este proceso de embarazo inicia por la fecundación, también llamada concepción, pero para lograr el desarrollo completo del embrión al feto y del feto al nacido se desarrollan una serie de eventos tanto en el cuerpo de la madre como en el niño. Existen diversos tipos de embarazo pero todos conllevan a al mismo resultado. Una nueva vida.

La mujer embarazada también puede padecer crisis convulsivas por epilepsia y  pueden producir crisis en el transcurso del embarazo. Hay la creencia popular de que la mujer en edad fértil que padece de epilepsia no debe embarazarse, y si el embarazo se produce debe suspender el tratamiento. Pero aunque estas mujeres poseen un alto índice de problemas gestacionales existen métodos que pueden aligerar su condición y permitirle procrear. Las mujeres con epilepsia deben saber que su condición requiere del uso de medicamentos anticonvulsivantes ya que la presentación de crisis durante el embarazo, puede per se producir mayor riesgo de complicaciones para la madre y el feto. 

La epilepsia en la mujer en edad gestacional expone al feto a diferentes tipos de riesgo. Primero, el efecto de la epilepsia en sí, incluyendo los riesgos maternos por las crisis durante el embarazo y segundo, el riesgo para el feto de desarrollar crisis convulsivas con base genética; tercero, anomalías congénitas que puedan corresponder a un efecto teratogénico de algún anticonvulsivante o de la enfermedad causante de la epilepsia de la madre.

Los fármacos antiepilépticos tiene como función suprimir la actividad neuronal lo suficiente como para prevenir la hiperactividad, por lo tanto la  fenitoína siendo  indicada para el control de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y de las convulsiones parciales complejas, psicomotoras  es una droga anticonvulsivante que puede utilizarse en el tratamiento de la epilepsia. Diversos anticonvulsivantes pueden provocar alteraciones fetales, aunque es difícil diferenciar el efecto Teratógeno de las drogas, de los efectos teratogénicos de las crisis convulsivas a repetición y los factores genéticos y fue a finales de la década de los setenta que se comenzó a detectar el efecto secundario de las drogas anticonvulsivantes. Pero la fenitoína era la mas efectiva para evitar el ataque aunque su inocuidad no estaba establecida, razón por la cual la hemos elegido como fármaco para la presente investigación.

El desarrollo embrionario y fetal normal puede ser alterado por diversos factores externos, como agentes físicos, químicos o biológicos, los que al inducir alguna anormalidad suelen ser causa de defectos congénitos y por ello se les ha denominado teratógenos.  La marcada variabilidad de los datos disponibles sobre las malformaciones congénitas, demuestra que esta información debe ser controlada y dirigida por grupos de trabajo expertos en el tema. Estas alteraciones pueden clasificarse en mayores o menores, cualquier alteración en la morfogénesis, podrían presentarse como una malformación, una deformación, una disrupción o una displasia. Los defectos congénitos pueden presentarse de muy variadas maneras por lo que debe demostrarse su relación causa-efecto para explicar las alteraciones encontradas. 

Muchos de los mecanismos patogénicos por los cuales algunos medicamentos y agentes ambientales producen defectos al nacer, hasta ahora comienzan a ser entendidos.  Existen varias hipótesis que tratan de explicar esta complicación. Podría existir una susceptibilidad genética en el metabolismo y eliminación de los malformaciones pero en la literatura se encuentran artículos que describen casos aislados o series de casos de malformaciones fetales atribuidas al uso de anticonvulsivantes, pero que no ofrecen herramientas para evaluar los riesgos, o para establecer algún grado de asociación. Los estudios no proveen información suficiente que permita advertir el riesgo específico de usar determinados anticonvulsivantes en el embarazo. 

Los estudios en animales y en humanos han mostrado que la mayoría de los agentes teratogénicos tienen un tiempo de acción muy específico y restringido según cada especie e incluso, entre los miembros de una misma especie incluyendo a los humanos. Los teratógenos actúan interfiriendo el crecimiento celular embrionario y fetal, así como la proliferación, migración y diferenciación celular. En las etapas iniciales de la teratología se pensó que el embrión y el feto estaban protegidos de cualquier exposición que ocurriera en las madres, debido a la presencia de una barrera feto-placentaria, pero hoy en día se sabe que muchas sustancias o agentes pasan relativamente fácil esta barrera. Característica similar en los seres humanos y por ello se ha elegido a los ratones como animal para la investigación.

En este trabajo de experimentación se ha planteado una hipótesis al problema donde se relaciona la administración del fármaco anticonvulsivante en dosis variables y a distintos grupos de ratones, durante el periodo de gestación y lactancia a fin de verificar si causa mayor  número de efectos teratogénicos y malformaciones congénitas en los fetos y crías de los grupos tratados en relación  a la concentración de dosis suministrada. El cual por ser un trabajo investigativo intervienen variables que confirman la relación causa y efecto y aquellas que en su intervención limitan o pueden obstaculizar el desarrollo del proyecto.

III.-  Nuestra investigación consistirá en someter a varios grupos de ratones a determinadas condiciones o tratamientos, esta investigación experimental es netamente explicativa en la categoría de diseño experimental puro y su finalidad es buscar el porqué de un hecho mediante el establecimiento de relaciones causa-efecto, además cumple con dos requisitos fundamentales: el empleo de grupos de comparación y la equivalencia de estos grupos mediante la asignación de dosis al azar.

De acuerdo al tipo de investigación que llevaremos a cabo definiremos al tipo de población analizada como una población accesible, ya que es una población finita y que está a nuestro acceso, y por decirlo de algún modo, a nuestra manipulación, como lo son los grupos de ratones Mus Músculos con los que decidimos experimentar y basar nuestros datos y resultados. El tratamiento se realizará en forma continuada por aproximadamente tres meses, donde se le administrará la dosis diariamente diluida en el dispensador de agua. En cuanto a los animales a utilizar para el ensayo de toxicidad se emplearan ratones mus musculus de ambos sexos, con peso corporal de 21 gramos, los cuales se alimentarán con ratarina común, y se mantendrán en una habitación con ventilación apropiada y a la temperatura normal de ambiente. El agua a proporcionar será filtrada y cambiada todos los días al igual que la dosis. 

Para controlar las limitaciones al proyecto de investigación tales como antecedentes biológicos o precedentes de lesiones, los animales serán examinados clínicamente antes del experimento. 

Para minimizar la probabilidad de que organismos patógenos se pongan en contacto con la población animal del área de experimentación. Idearemos un sistema que combina instalaciones físicas, equipamiento y procedimientos operacionales. Todos los experimentadores serán responsables de la atención y mantenimiento correcto de los animales asignados. Deberán adoptar normas y formas de protección, para brindar buenas condiciones de mantenimiento y salud a los ratones para evaluar los peligros y riesgos que son propios cuando se trabaja con ratones y de los materiales utilizados en la experimentación.   Se considerará la ética de experimentación y el trato digno, se minimizará el dolor y la angustia realizando técnicas de eutanasia rápidas y efectivas. 

Toda operación en un área de investigación experimental debe tener registros para el control de las poblaciones, programas de producción, y su fácil identificación, ya sean colonias de producción o animales en experimentación. Realizaremos los registros con fichas clínicas, y datos que corresponden a la identificación de los ratones que se encuentran en su interior. Asimismo, llevaremos un registro de todos los experimentos efectuados con animales de modo que facilite la inspección, concluyendo información sobre los diversos procedimientos realizados y los resultados de los exámenes post mórtem que se practiquen. 

Al finalizar el estudio y analizar los datos se establecerán las conclusiones, enfocando si hubo o no verificación de la hipótesis planteada y si fuera el caso, proveer de las recomendaciones pertinentes a fin de lograr mayor efectividad del fármaco y menos efectos secundarios.

CAPÍTULO I:

EL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN

1.1. Planteamiento del problema

La epilepsia es un trastorno de la actividad eléctrica cerebral caracterizada por el surgimiento periódico e impredecible de convulsiones que se originan en la corteza cerebral (Flórez, 1997).

Desde tiempos inmemoriales la epilepsia ha sido un problema para la sociedad, mucho antes y después de Cristo se creía que los ataques epilépticos se trataban de posesiones satánicas, productos del diablo. Solían tratarlas mediantes exorcismos mientras el ataque epiléptico cesaba. Al finalizar la crisis convulsiva describían el desenlace como que el demonio había abandonado el cuerpo de la víctima. Sus creencias hacían imposible un diagnóstico de salud serio y objetivo lejos de lo religioso o espiritual. Por otro lado en Grecia se creía que la epilepsia era una enfermedad sagrada pues tenían la creencia de que dios lanzaba con su poder al suelo a la persona, privándola de la conciencia y causando varias convulsiones hasta devolverla a su estado original. Hipócrates no compartía esta idea religiosa, insistía que la epilepsia no era posesión demoniaca si no una enfermedad de causa natural alojada en el cerebro, producto de un desequilibrio orgánico y por ello debía tratarse con dietas y medicamentos. 

En la actualidad existen alrededor de 50 millones de personas que sufren del mal de la epilepsia, siendo gran parte de esta cifra mujeres en etapa reproductiva y al considerar los efectos nocivos de la administración de medicamentos anticonvulsivantes en ciertos casos, como el embarazo, se requiere plantear seriamente la situación con especialistas específicos que lleven el caso con verdadero orden para evitar cualquier derivación secundaria causada por los fármacos antiepilépticos. El uso irregular  de estos medicamentos, tanto como la dosis y el fármaco en específico, puede causar graves complicaciones en el período de gravidez, tanto al feto como a la madre al mismo tiempo. En estos casos no es recomendable suspender la administración del fármaco ya que las consecuencias de un ataque epiléptico serían mucho más graves, se trata entonces de asegurar una aplicación idónea que se traduzca en resultados satisfactorios para ambos. Es importante aclarar que no todos los medicamentos antiepilépticos pueden ser administrados en esta temporada de la mujer, solo algunos específicos son efectivos, y deben ser aplicados en dosis más reducidas para evitar sus efectos nocivos. 

La teratogénesis se define como la digénesis de órganos fetales, evidenciada ya sea funcional o estructuralmente, la cual se manifiesta con retardos de crecimiento, malformaciones, muerte fetal u otros defectos, los cuales se tomarán en cuenta para esta investigación. Uno de los fármacos que podría generar este tipo de consecuencias es el conocido Epamin, y es el elegido para llevar a cabo la experimentación en este proyecto. 

A finales de los años 70 hubo un incremento en la cifra de casos con teratogénesis causados por algunas drogas epilépticas como el Epamin o Fenitoína, en mujeres embarazadas, causando diferentes tipos de anomalías físicas y retardos de crecimiento, probando una vez más lo delicado de administrar estos fármacos en el embarazo, esto se debió a la falta de información y experimentación de la época. Pero es a través de este índice de casos que se acelera la investigación a fin de demostrar el riesgo que corre la mujer epiléptica embarazada con determinados medicamentos, y bajo ciertas condiciones médico-maternas que por sí mismas aumentaban el riego fetal de alteraciones, a excepción de algunas embarazadas epilépticas que permanecían sin problemas durante sus periodos de gestación, teniendo al final bebes completamente saludables. Estas investigaciones determinaron que los fármacos con mayor incidencia de malformaciones y teratogénesis son la fenitoína y el fenobarbital.  Otro factor que determina la probabilidad de efectos teratogénicos en el embarazo es el tiempo o fase de administración del fármaco en la mujer embarazada, ya que existen etapas en el embarazo donde se es más susceptible a la sustancia y esta pueda traspasar la barrera placentaria con más facilidad. Los momentos más críticos para la administración del fármaco suelen ser entre la segunda y tercera semana o la fase donde se forma la membrana embrionaria que origina los diferentes tejidos, junto con la diferenciación de órganos, razón por la cual las primeras semanas de embarazo son consideradas críticas. 

En ratones la etapa más crítica para administración del fármaco sucede entre la 6ta y 7ma etapa de su desarrollo embrionario y a pesar que la dosis debe aplicarse desde antes de su gestación, es en esta etapa donde se verifica la mayor efectividad en la acción del fármaco sobre el progreso del embrión. Dependerá entonces de la dosis aplicada el efecto nocivo a obtener. 

Considerando las investigaciones médicas y estudios preliminares en la materia de estudio es laxo entender la relación de causalidad que existe entre la administración de un fármaco y las malformaciones fetales o efectos orgánicos en la ratona preñada es por ello que creemos de importancia radical la investigación experimental sobre la dosis adecuada y los efectos teratogénicos ocasionados por la administración de Epamin anticonvulsivante en ratones mus músculos y una vez diferenciada la dosis letal certificar la nocividad del producto en humanos. 

1.2. Formulación del problema

¿Cuáles son los efectos teratogénicos producidos a la descendencia de ratonas mus músculos por la administración del fármaco Epamin anticonvulsivante  durante su  estado de gestación y durante la lactancia de sus crías?

1.3. Objetivo del problema 

1.3.1. Objetivo general

Comprobar mediante la experimentación con ratones Mus Músculos la relación que existe entre la dosis administrada de fármacos anticonvulsivantes durante el proceso embarazo - lactancia y la aparición de efectos teratogénicos u otros nocivos  en el feto o las crías esto con la finalidad de proveer una dosis adecuada que permita un desarrollo sano del feto y un efectivo control de la enfermedad al mismo tiempo. 

1.3.2. Objetivos específicos 

 Detectar los tipos de teratogénesis y malformaciones congénitas, externa o interna, en la descendencia de ratones mus musculus causadas por  la administración del fármaco Epamin durante el periodo de gestación y la lactancia.

 Conocer la dosis idónea de Epamin que permita controlar la enfermedad de epilepsia al mismo tiempo que procura un desarrollo normal del feto y un crecimiento sano del nacido, esto a través de la evaluación de tres grupos de experimentación a diferente dosis, una leve, una media y otra letal más un grupo control, evaluadas durante su periodo gestacional y de lactancia. 

1.4. Justificación del problema

“En la actualidad se considera que los mecanismos de acción de los fármacos anticonvulsivantes podrían tener una estrecha relación con su efecto neuro protector.” (Vajda, 2002, p. 36). En este caso su valor terapéutico no estaría relacionado únicamente con el control de las crisis sino también con la prevención de la respuesta a la lesión, es decir, con una modificación de la enfermedad. Sin embargo existen efectos secundarios relacionados con su administración y es por ello que es necesario un estudio experimental para verificarlos. Pero aunque los modelos animales sugieren una alta eficacia, los estudios clínicos no respaldan estos hallazgos. “Entre los modelos de lesión en animales están el infarto cerebral, la isquemia, el estatus epiléptico y la lesión cerebral por trauma. En cuanto a su descendencia observamos principalmente teratogénesis.” (Willmore,  2005, p. 73).

Este trabajo de investigación experimental tiene como finalidad demostrar la importancia de administrar una dosis de fármaco antiepiléptico adecuada a la paciente tratada en condición de embarazo y así evitar efectos secundarios tanto a la madre como al feto. Estos efectos secundarios pueden resumirse en malformaciones congénitas sean internas o externas especificándose como la falta de un dedo, un solo ojo al nacer, protuberancias externas e internas, daños renales, hepáticos y cerebrales, entre otros. Estas consecuencias negativas atentan, en diferentes aspectos, el bienestar del individuo tratado al igual que a la sociedad. Al individuo, a la mujer en este caso, por un lado porque está impedida de prescindir del tratamiento ya que su suspensión aumenta la probabilidad de sufrir  un ataque lo suficientemente grave que afecte su vida o el desarrollo normal de su embarazo debido a caídas, convulsiones o pérdidas de conocimiento y hasta ahogamiento. 

Por otro lado el daño congénito al feto o en el peor de los casos muerte fetal. Desde el punto de vista social existe el riesgo de proliferar el nacimiento de individuos con incapacidades físicas, motoras e intelectuales, personas con problemas de adaptación al medio y tendientes a burlas, maltratos y rechazo social convirtiéndose en un individuo depresivo, aislado y en el peor de los casos; hostil y asocial. Este factor genera en la Sociedad la necesidad de invertir altas sumas en programas de atención e inclusión social para sujetos de esta especie para asegurar su óptimo desarrollo acorde a su condición, tomando en cuenta sus derechos laborales, educativos, sociales, etc.  

Debemos destacar igualmente que el Estado tiene deberes para con sus ciudadanos y entre ellos tenemos la vida como bien principal aunado al derecho de salud, trabajo, educación, trato digno, por lo cual, aportar un tratamiento adecuado que permita a la gestante tratada por epilepsia una vida plena y pueda desenvolverse como toda persona sana. Al mismo tiempo que cumple con el desarrollo de una nación habitada por individuos sanos y aptos para el progreso del país. 

Es importante el estudio de la dosis adecuada de cualquier fármaco utilizado para el método y control de enfermedades continuas, aportarles a los profesionales de la salud una base segura para la recetar medicinas en el tratamiento de estas anomalías. Detectar los efectos colaterales de todo medicamento a administrar para asegurar su efectividad o en caso contrario prohibir su venta y producción. Este tipo de experimentación con animales, en este caso ratones, es demostrablemente efectiva en el medio de la farmacología, ya que permite inquirir la letalidad del componente, sus excipientes o las dosis dañina con la finalidad de rediseñar su química o ajustar la dosis exacta que permita avanzar la salud del afectado al mismo tiempo que se trata la enfermedad que padece.

Para finalizar no está de más aclarar que la industria farmacéutica y la química generan recursos económicos considerables a sus empresarios convirtiéndole en un negocio muy rentable. Este tipo de estudios experimentales sobre la efectividad de dichos productos evita la proliferación de este mercado en perjuicio de las personas sanas o enfermas. Protege a los ciudadanos de la explotación y expendio  indiscriminado de medicinas letales o sin cumplir los requisitos sanitarios pertinentes.

Esta investigación sobre los efectos secundarios de la administración de Epamin anticonvulsivante, en dosis diversas, a ratones mus músculos, pretende detectar la dosis adecuada que permita a la gestante enferma una vida normal con mínimas complicaciones, el nacimiento de un niño sano y apto para la sociedad así como un impacto social positivo al disminuir la tasa de natalidad de niños enfermos por esta causa y el ausentismo laboral de las mujeres que padecen epilepsia, entre otros efectos positivos. 

1.5. Limitaciones del problema

El presente trabajo de investigación, al igual que cualquiera de su tipo, depende de la observación y verificación de sucesos a través del uso de animales de experimentación. Este simple hecho conlleva a considerar que está propenso a limitaciones o desventajas que directa o indirectamente puedan influir en el resultado esperado. Sin embargo, conocer con anterioridad dichos obstáculos permite elaborar una serie de estrategias que disminuyan su efectividad sobre lo esperado y se logre con un mínimo grado de error la obtención de los resultados.

Una de las limitaciones más importantes en la fase de experimentación de este proyecto de investigación es la imposibilidad de controlar la cantidad de agua que beben las ratonas y más aún cuando comparten la jaula con el macho durante su celo. Según estudios realizados con ratones estos beben alrededor de 3 ml de agua al día pero esto es solo un estimado, ya que dependerá de cada ratón sus necesidades de líquido. Por otro lado hay que considerar que el macho puede tomar más agua que la hembra, para lo cual hay que graduar una concentración de dosis tal que permita la efectividad del proyecto.

Otra limitación importante del presente estudio es el hecho de que existan efectos anteriores a la gestación, tales como muerte, problemas neurológicos, esterilidad de la hembra o impotencia del macho, que obstaculicen la obtención de crías y verificar los efectos de las dosis del fármaco en la descendencia. Siendo el tiempo estimado de realización del proyecto de 3 meses y atendiendo que se necesita más de un mes para el celo, la fecundación, el embarazo, parto, lactancia y desarrollo de las crías, si se presentara alguna complicación como muerte de la ratona o de los fetos o crías antes de la verificación, podría no alcanzar el tiempo para obtener otra camada.

Todas las limitaciones anteriores son importantes pero hay otra que nos preocupa realmente y es el hecho que la ratona tiende a comerse las crías defectuosas para proteger la limpieza y salud de las sanas, si esto ocurre durante la noche, cuando no están siendo observadas, sería un obstáculo grave para la verificación de las malformaciones en las crías defectuosas que ingirió.  Pudiéramos retirar de la madre a toda la camada y proveerle por medios mecánicos leche para su manutención, pero si el parto ocurriese cuando no son observadas se haría imposible la separación inmediata y existe la posibilidad que se coma los defectuosos y enfermos. 

CAPITULO II

MARCO TEÓRICO

2.1. La Epilepsia

La epilepsia es un trastorno cerebral que ocasiona convulsiones repetidas. Como el cerebro contiene muchas neuronas (células nerviosas) que normalmente envían pequeñas señales eléctricas entre ellas y también las envían al cuerpo, diciéndole al mismo que hacer. Podría decirse que en los casos de Epilepsia se presenta un cambio anormal y súbito en la forma como las neuronas envían estas señales eléctricas, estos cambios causan cortos periodos de síntomas que pueden afectar la forma de movilidad, pensamiento y sentir del afectado; luego, la función cerebral normal sólo puede regresar cuando los periodos eléctricos anormales se detienen. 

La epilepsia puede originarse en cualquier momento del desarrollo del hombre, sin embargo, es más común que se presente en la infancia y en la vejez. Algunos antecedentes de la epilepsia se remontan a la antigua Grecia donde se creía que la epilepsia debía tener un origen divino, ya que sólo el poder de un Dios podría, de manera tan brusca, arrojar a las personas al suelo, hacerlas realizar movimientos musculares tan especiales, arrojar saliva, hacerles defecar u orinar, prácticamente "matarlas" y luego volverlas a la vida. No obstante Hipócrates, uno de los padres de la medicina con gran espíritu crítico e intuición científica, escribía unos 400 años a.c., la enfermedad a la que llamaban sagrada, no le parecía más sagrada ni más divina que las otras, otorgándole la misma naturaleza y causas que las otras. Añadió igualmente que los hombres le atribuyeron una causa divina por ignorancia y por el asombro que les inspiraba la extrañeza de esta enfermedad con respecto a las otras. Posteriormente Hipócrates argumenta que el origen de la enfermedad estaba localizado en el cerebro. 

En otras culturas se intentó atribuir a las crisis un carácter místico o religioso, llegando a pensar que las personas con crisis epilépticas estaban siendo “poseídas por los demonios”. Existen en la literatura muchas referencias a esta errónea impresión, sobre todo en la Edad Media, donde el oscurantismo religioso llevó a la hoguera o al suplicio a muchos de estos pacientes confundiéndolos por poseídos, practicantes de pactos con el diablo, brujos, etc. En la Biblia se relata como Cristo eliminó los espíritus que tenía un hombre joven y que le ocasionaban ataques desde su infancia: "Maestro, traje a ti mi hijo que tiene un espíritu mudo, el cual dondequiera le toma, le sacude y echa espumajos por la boca y crujen los dientes Jesús preguntó al padre: ¿Cuánto tiempo hace que le sucede eso? Y él dijo: desde niño y muchas veces lo echa al fuego y al agua para matarlo". Marcos Cap. 9 (17-27). 

En la Roma antigua los ciudadanos temían y respetaban a esta enfermedad, de tal manera que si uno de los presentes desarrollaba un ataque epiléptico durante los comicios (asambleas) del Senado, las reuniones o eventos debían ser suspendidos ya que ello era de muy mal augurio, de ahí el nombre: “crisis comiciales” como todavía se la denomina. Cuando en la medicina dominaba el concepto de que los líquidos corporales determinan la funcionalidad y patología de las personas, a la epilepsia se le atribuyó como causa una alteración en uno de estos fluidos. Como eran cuatro los más importantes: sangre, bilis (negra y roja) y flema y los epilépticos echaban mucha espuma por la boca durante los ataques, se postuló que la causa de las crisis convulsivas era una acumulación de flema en la cabeza, que luego de los ataques este exceso de flema era eliminado por la boca, con lo que las convulsiones terminaban. (Galeno,  90 años a.c.) se adhirió a esta idea y la perfeccionó, observó que las crisis se podían iniciar en una extremidad (brazos y piernas) y luego comprometer a todo el cuerpo, postuló que la flema no se producía en la cabeza sino que lo hacía en las extremidades; de allí progresaba hasta cerebro y ocasionaba las crisis convulsivas. Por ello recomendaba que se aplicaran torniquetes a los pacientes afectados, impidiendo con ello que la flema llegase a la cabeza. Si esto no funcionaba recomendaba proceder a la amputación del miembro donde iniciaban las crisis, como una manera de detener el progreso de las convulsiones. Por último, si no existía un origen claro en un miembro o si los accesos comprometían al cerebro la solución era trepanar (agujerear) el cráneo para que la flema salga por los orificios practicados y cesen las dificultades.

Mas cercanamente Tissot (1770) dijo que “para producir una epilepsia se requieren de dos cosas: una disposición del cerebro para convulsionar y una causa de irritación que ponga en funcionamiento dicha disposición”. Tiempo después Hugliglins Jackson (1.872), publicó cientos de artículos sobre el tema, describiendo la epilepsia jacksoniana, diferenció a la epilepsia de los accesos de origen emotivo (histeria) e inició la tarea de clasificar sus tipos y en 1874 expresaba: “las ventajas de la clasificación son obvias, facilita la identificación y la aplicación del conocimiento para fines prácticos”. Esta idea aún persiste y actualmente representa los esfuerzos que se están utilizando para que todas las personas dedicadas al estudio de la epilepsia hablen el mismo idioma y se pueda establecer pautas comunes de tratamiento, procedimientos y pronósticos. 

Un paso importante en el estudio de la epilepsia se dio en 1815 cuando se define la crisis de Esquirol como “gran mal y de pequeño mal” y en 1825 se relata la esclerosis mesial del hipocampo por Bouchet, en 1867 se describe la epilepsia mioclónica juvenil por Herpin  (1880) donde  se describe la esclerosis mesial del hipocampo como causa de crisis por Sommer, en ese mismo año de 1880 y antes de conocerse los estudios de electroencefalografía, se afirma que la causa de la epilepsia es una descarga brusca, momentánea y excesiva de células inestables de la sustancia gris por Jackson el cual, según con el concepto actual de epilepsia era el que estaba más acertado, luego en  1912 se introduce el fenobarbital en el tratamiento de la epilepsia, en 1929 se inicia la era de los estudios de la actividad eléctrica cerebral por Berger ( 1938) se lanza al mercado la fenitoína, 1950 se inician ya los tratamientos quirúrgicos de las epilepsias impulsando que en 1970 se hiciera la primera clasificación para las crisis epilépticas en 1981 la segunda y en 1989 se clasifican los síndromes epilépticos para en 2001 volver a proponer una nueva clasificación. 

2.1.1 Causas de la Epilepsia

La epilepsia puede ser causada por alguno de los siguientes factores:

2.1.1.1 Enfermedades cerebrales: algunas condiciones que afectan el cerebro pueden estar presentes al nacer o desarrollarse más tarde en la vida. En estas condiciones, se pueden incluir la presencia de tejido cicatrizado en el cerebro, una lesión cerebral, apoplejía o un tumor cerebral. La enfermedad de Alzheimer puede ser otra causa.

2.1.1.2 Condiciones congénitas: estas condiciones son problemas causados por el desarrollo anormal del cerebro antes de nacer.

2.1.1.3 Antecedentes familiares: una persona puede tener más posibilidad de presentar la epilepsia si uno de sus padres o un hermano carnal sufre de este trastorno.

2.1.1.4 Infecciones: algunos microbios, como las bacterias y los virus pueden irritar las células nerviosas y causar la epilepsia.

2.1.1.5 Factor ambiental: permanecer cerca de toxinas, como monóxido de carbono y plomo, aumentan el riesgo de que una persona desarrolle epilepsia.

2.1.2 Clasificación de la Epilepsia

Esta categorización se basa en la semiología clínica de las crisis. La gran división es entre generalizadas y parciales:

2.1.2.1. Las generalizadas: son las más frecuentes y pueden ser: convulsivas: mioclónicas, atónicas, tónicas, clónicas y tónico-clónicas, y no convulsivas: Ausencias (petit mal).

2.1.2.2. Las parciales: que pueden ser: simples: sin pérdida de conciencia, con signos motores, sensitivos, psíquicos y autonómicos y complejas: con alteración de conciencia, parciales simples que evolucionan a generalizadas, parciales complejas que evolucionan a generalizadas, parciales simples que evolucionan a parciales complejas y posteriormente generalizadas.

2.1.3 Consecuencias de la Epilepsia

Algunas Consecuencias de la Epilepsia pueden ser las siguientes:

2.1.3.1. Personales: la epilepsia puede causar en el individuo que la padece depresión, ansiedad y agresividad por la impotencia de no poder controlarla, poca información, preocupaciones sobre algún daño neurológico grave e incluso la muerte. También puede causar disfunción sexual y dificultades motoras, problemas de aprendizaje y desempeño en algunas actividades.

2.1.3.2. Familiares: algunas consecuencias familiares podría ser la economía de la familia para mantener al miembro epiléptico, la descendencia que podría sufrir de epilepsia, considerándose un mal heredable de padres a hijos, cuidarlo constantemente y estar pendiente de el en todo momento en caso de que un ataque comience a ocurrir, entre otras consecuencias.

2.1.3.3. Sociales: el costo económico que conlleva el invertir en este tipo de personas que sufren epilepsia, ya que el Estado debe asegurarles no solo trabajo si no también la salud, como llevar los medicamentos a las farmacias. También hay que tener en cuenta que las personas epilépticas, al verse afectadas cognitivamente en algunos casos por la enfermedad, no podrán desempeñas su trabajo tan eficientemente como las personas normales afectando de esta manera no solo a su alrededor, sino también a la empresa o el lugar en donde trabaje y al Estado. 

2.1.4. Diagnóstico de la Epilepsia 

Para diagnosticar la epilepsia se pueden hacer los siguientes exámenes:

2.1.4.1. Exámenes de sangre: Es posible que tomen una muestra de sangre y la envíen al laboratorio para hacer varios y diferentes exámenes.

2.1.4.2. Tomografía AC: Es un examen que también se conoce como tomografía axial computada o TAC. Se utiliza un aparato especial de rayos X equipado con una computadora para tomar imágenes de su cerebro. Esta tomografía es usada para mirar los huesos, músculos, tejido cerebral y vasos sanguíneos. Antes de tomar las imágenes, la persona recibirá un medio de contraste por vía intravenosa. Este medio de contraste ayuda a que las imágenes se puedan verse mejor. Las personas alérgicas a yodo o los mariscos como langosta, cangrejos o langostinos, también pueden ser alérgicas a este medio de contraste. Estos deben informarles a su médico si  es alérgica a cualquiera de estos mariscos o si sufre de otras alergias o tiene otras condiciones médicas.

2.1.4.3.  EEG: Este examen también recibe el nombre de electroencefalograma. Se colocan varios parches (electrodos) adhesivos en la cabeza. Cada parche tiene un cable que va conectado a una máquina. Esta máquina imprime en un papel los trazos que produce la actividad de las ondas cerebrales en las diferentes partes del cerebro. Los médico observan estos trazos para ver la forma como el cerebro del paciente está funcionando.

2.1.4.4. Punción lumbar: Este procedimiento también es llamado punción espinal. Para hacer la punción el paciente que se va a tratar debe acostarse y no moverse. Los médicos pueden aplicarle medicamentos para insensibilizar una pequeña área de su espalda. Esta área de su espalda será limpiada. Insertarán una aguja para sacar líquido de los alrededores de su médula espinal. El líquido será enviado al laboratorio para examinarlo. Mediante este examen se puede saber si la persona tiene infecciones, sangrado en su cerebro y médula espinal, u otros problemas.

2.1.4.5. IRM: Este examen también se conoce como imágenes con resonancia magnética. Durante el examen, se toman imágenes de la cabeza de la persona. Una resonancia magnética puede usarse para mirar el cerebro, los músculos, las articulaciones, los huesos o los vasos sanguíneos. Es necesario que el paciente permanezca quieto durante la resonancia magnética. Nunca se debe entrar a la sala de la IRM llevando un tanque de oxígeno, reloj de pulsera o cualquier otro objeto metálico. Esto podría causar una seria lesión. Se debe informar al médico que atienda al paciente si este posee algún implante metálico en el cuerpo.

2.1.4.6. Tomografía por emisión de positrones: Este examen también se conoce con la sigla PET (sigla inglesa). Este examen muestra las áreas del cerebro que podrían estarles causando al paciente las convulsiones. También muestra la cantidad de sangre y oxígeno que fluye hacia esa área del cerebro. 

2.1.5. Signos y Síntomas de la Epilepsia

Los signos y síntomas de la epilepsia dependen del sitio y de la cantidad de cerebro que esté afectado. Una convulsión epiléptica usualmente puede durar desde unos segundos hasta unos minutos. Se pueden presentar uno o más de los siguientes signos y síntomas:

1. Confusión (dificultad para pensar con claridad).

2. Ojos muy abiertos y blanqueados que pueden tener una mirada fija o que parpadean constantemente.

3. Movimientos espasmódicos en sus manos, piernas o cara.

4. Respiración lenta o que se detiene. Sus labios, uñas y cara pueden volverse azules.

5. Rigidez en los brazos o piernas.

6. Movimientos extraños o pequeños y constantes, como tirarse las ropas o chasquear los labios.

7. Pérdida del conocimiento (inconsciencia).

2.1.6. Tratamientos para la Epilepsia

2.1.6.1. Tratamiento médico: son tres los mecanismos principales de actuación de los fármacos anticonvulsivantes, sin embargo tal vez cada fármaco actúa a varios niveles:

2.1.6.1.1. Aumento de la inhibición sináptica mediada por el GABA (Acido Gamma-aminobutirico): En presencia del GABA, el  receptor GABAa, se abre y se produce un flujo de iones cloro que aumentan la polarización de la membrana. Existen fármacos que disminuyen el metabolismo del GABA que son ácido valproico, vigabatrina y otros actúan sobre el receptor GABAa como Barbitúricos, Benzodiacepinas, Felbamato, Topiramato. 

2.1.6.1.2. Inhibición de los canales de iones sodio: (Hidantoinas, Carbamacepina, Acido valproico, Lamotrigina, Felbamato, Topiramato, Zonisamida) y del calcio (Pentobarbital). Algunos también actúan sobre los receptores del glutamato.

2.1.6.1.3. Reducción o inhibición del flujo de calcio a través de los canales de calcio tipo T: principal mecanismo de los fármacos que controlan las crisis de ausencia: Acido valproico, Etosuximida, Trimethadiona, Zonisamida.

2.1.6.1.4. Mediante fármacos:

barbitúricos,hidantoinas, benzodiacepinas,iminostilbenes,valproatosódico, deoxybarbitúricos,succimidas,oxazolidinedionas, acetazolamida, entre otros. 

2.1.6.2. Tratamiento quirúrgico: el manejo quirúrgico de la epilepsia es una opción importante para los niños con ciertas crisis epilépticas resistentes al tratamiento. Aunque la cirugía ha sido en ocasiones pospuesta hasta la adolescencia o edad adulta los avances recientes han permitido una clasificación temprana de las crisis y la selección del caso quirúrgico. A partir de 1985-86 se ha promovido un nuevo interés en el tratamiento quirúrgico de la Epilepsia, lo que según Ojeman se debe a tres aspectos: la posibilidad de realizar EEG acoplados a cámaras de video, de monitorear en sangre las drogas antiepilépticas. Por los daños que se producen desde el punto de vista biológico, por el no control de las crisis; así como las repercusiones sobre la vida del enfermo desde el punto de vista psico-social. Algunas operaciones que pueden aplicarse a las personas con epilepsia pueden ser:

2.1.6.2.1. Lobectomía: Los ataques que se inician en una o más zonas del cerebro se conocen como ataques parciales simples o complejos. Los ataques pueden tomar diferentes formas, dependiendo del sitio del cerebro en que se originen. El cerebro se divide en zonas llamadas lóbulos, estos son los lóbulos temporales, lóbulos frontales, lóbulos parietales y lóbulos occipitales. Hay dos de cada lóbulo, uno en cada lado de la cabeza. Una operación para extirpar toda o parte de estas zonas se conoce como lobectomía, este tipo de cirugía puede realizarse cuando una persona tiene ataques que se inician siempre en el mismo lóbulo. A veces es posible detenerlos ataques al extirparla zona que los produce si se puede hacer sin peligros de dañar funciones vitales.

2.1.6.2.2. Hemiesferectomía: Una lobectomía extirpa una zona bastante pequeña del cerebro. Sin embargo, en raros casos, un niño puede tener una enfermedad cerebral grave en solamente un lado del cerebro, que causa ataques incontrolables y parálisis en el lado opuesto del cuerpo. Cuando ocurre esto, tal vez se considere una operación mucho más extensa. Esta operación se llama hemiesferectomía, y extirpa todo o casi todo un lado (hemisferio) del cerebro. Parecería imposible que alguien pudiese funcionar con solamente la mitad del cerebro pero, en los niños, la mitad que queda adquiere algunas de las funciones de la parte que se ha extirpado. No obstante, habrá debilidades y ciertas pérdidas de movimiento en el lado opuesto del cuerpo. También habrá una pérdida de visión periférica.

2.1.6.2.3. Callosotomía: Otro tipo de cirugía para la epilepsia, la callosotomía, se efectúa en el cuerpo calloso (cirugía de separación cerebral). La operación del cuerpo calloso no extirpa tejido cerebral; en vez de ello, interrumpe la difusión de los ataques al cortar las fibras nerviosas que conectan un lado del cerebro con el otro. Este puente nervioso se llama el cuerpo calloso. Los ataques que pueden responder a este tipo de cirugía incluyen los tónico-clónicos generalizados (Gran mal) incontrolables, los ataques de caídas o los movimientos espasmódicos masivos.

2.1.6.2.4. Transección subpial múltiple: Algunos ataques se originan o se difunden a partes del cerebro que son responsables de funciones tales como el movimiento o el lenguaje. La extirpación de estas zonas causaría parálisis o pérdida de la función del lenguaje. En estas situaciones se puede recurrir a una técnica quirúrgica llamada transección subpial múltiple (MST, por sus siglas en inglés), que consiste en practicar incisiones pequeñas en el cerebro, que interfieren con la difusión de los impulsos de ataques. Esta técnica puede usarse por sí sola o agregada a la lobectomía.

2.2.  El Embarazo en la mujer

El embarazo es un período que transcurre entre la implantación del óvulo fecundado en el útero y el momento del parto, este proceso genera cambios fisiológicos, metabólicos e incluso morfológicos en la mujer y está encaminados a proteger, nutrir y permitir el desarrollo del feto, como ejemplo de estos cambios tenemos: la interrupción de los ciclos menstruales, el aumento del tamaño de las mamas para preparar la lactancia, etc. 

El término gestación hace referencia a los procesos fisiológicos de crecimiento y desarrollo del feto en el interior del útero materno. En teoría, la gestación es del feto y el embarazo es de la mujer, aunque en la práctica muchas personas utilizan ambos términos como sinónimos. El embarazo humano dura unas 40 semanas desde el primer día de la última menstruación o 38 desde la fecundación (aproximadamente unos 9 meses). El primer trimestre es el momento de mayor riesgo de aborto espontáneo; el inicio del tercer trimestre se considera el punto de viabilidad del feto (aquel a partir del cual puede sobrevivir extra útero sin soporte médico).

2.2.1. Proceso Inicial del Embarazo

El proceso de embarazo inicia por la fecundación, también llamada concepción, se produce cuando un espermatozoide consigue introducirse en un óvulo u ovocito atravesando su membrana. Los espermatozoides, atraídos por las substancias que emite el ovocito, atraviesan el cuello del útero, la cavidad uterina y se encuentran con el óvulo en una de las trompas de Falopio, cuyas vellosidades son las encargadas de transportar al óvulo hacia la cavidad uterina. La velocidad con la que el ovocito se mueve a través de la trompa es de 1,22 mm por minuto. Los espermatozoides, por su parte, se desplazan a 2-3 mm por minuto. El tiempo que tarda un espermatozoide en llegar hasta el ovocito es de unos 50 minutos. Después de que el óvulo ha sido fecundado, se transforma en una nueva célula denominada cigoto o célula huevo y comienza a descender por la trompa hacia el útero. Durante ese trayecto se inicia el proceso de la segmentación en el cual las células del cigoto se van dividiendo sucesivamente en 2, 4, 8, 16,... formando una estructura sólida similar en su forma a las moras, denominada por ello mórula. 

Al quinto día post fecundación, el embrión, denominado en este estadio blastocito, ha llegado al útero. Entre dos a cinco días más tarde se produce la implantación del embrión en la membrana uterina (llamada también endometrio), la cual fue preparada durante la fase lútea por la acción de la hormona progesterona para acoger al embrión. Muchas mujeres experimentan durante este proceso lo que se le da el nombre de sangrados de implantación. Otro fenómeno que puede acompañar el proceso de implantación es una bajada de la temperatura basal durante uno o dos días. Una vez que el blastocito se ha implantado en el endometrio, se desarrolla el saco amniótico que albergará al embrión. 

El saco amniótico está  lleno de líquido amniótico que amortiguará los posibles golpes que reciba. Se inicia la formación de la placenta a su alrededor, la cual permitirá alimentar al embrión y retirar y eliminar los productos de desecho, también actuará como barrera defensiva. La comunicación entre la placenta y el embrión se realiza a través del denominado cordón umbilical, por el que pasan dos arterias y una vena. Este de hecho es el primer paso del desarrollo de un embarazo, pero aun no todo su proceso, el cual se puede explicar de la siguiente manera:

2.2.2. Proceso completo del embarazo

El proceso de embarazo inicia por la fecundación, también llamada concepción, se produce cuando un espermatozoide consigue introducirse en un óvulo u ovocito atravesando su membrana tal y como se describiera en el punto anterior, pero para lograr el desarrollo completo del embrión al feto y del feto al nacido se desarrollan una serie de eventos tanto en el cuerpo de la madre como en el niño. Proceso que describiremos por días de desarrollo en la forma siguiente:

Día 1 la concepción: el primer paso, la fecundación del óvulo por un espermatozoide, ha tenido éxito. A partir de ahí, la información genética del óvulo y el espermatozoide se van a reorganizar uniéndose y formando un nuevo núcleo celular compuesto por 46 cromosomas. Es el comienzo de una vida nueva y única, cuyo patrimonio genético proviene de la unión del padre y la madre. Se ha creado el embrión, al cual en este estado de desarrollo se le denomina Zigoto y mide unos 0,15 milímetros.

De 1 día y medio a 3: el zigoto comienza su división celular. Las células del cigoto se van dividiendo sucesivamente en 2, 4, 8, hasta llegar a 16. Es entonces cuando el cigoto transforma su estructura llegando al estado de mórula. Este estado se llama así por su forma parecida a una mora. La mórula mide unos 0,2 milímetros.

Día 4: la mórula ha acabado su viaje a través de la trompa de Falopio y alcanza el interior del útero. Comienza una nueva transformación celular en la que las células se dividen en dos grupos. Uno de ellos comienza a formar el blastoembrión, que es lo que será el futuro embrión. El otro grupo de células van a componer lo que se denomina trofoblasto, que es la capa que va a proteger el embrión y a su vez le va a ayudar a implantarse en el endometrio.

Día 5 a 12: el trofoblasto segrega una serie de enzimas que provocan que el endometrio sea más receptivo. El blastocito puede entonces comenzar la anidación agarrándose a las paredes del útero. El endometrio comienza a segregar la hormona hCG (Gonadotropina coriónica humana o la hormona del embarazo). Por efecto de esta hormona, el cuerpo lúteo no suspende la producción de progesterona. Es por eso que el ciclo menstrual se interrumpe y la matriz comienza a prepararse para el embarazo.

Día 12 a 19: comienza la formación del saco amniótico. El embrión crece hasta alcanzar 1,5 milímetros. En estos momentos, si se hace una exploración por ecografía, se podría reconocer la existencia del embrión (implantado en el endometrio).

Día 19 a 21: el embrión adopta una forma como de suela de zapato. Es simétrico, posee vasos sanguíneos propios y comienza a formarse el corazón. Crece hasta 2,5 milímetros.

Día 21 a 23: en el embrión se ha  formado el corazón y comienza a latir. Se trata de un corazón primario el cual aún no está dividido en ventrículos.

Día 23 a 25: el sistema central nervioso comienza a desarrollarse. El embrión mide de 3 a 4 milímetros.

Día 25 a 27: el embrión se muestra en forma de C. La cabeza destaca a simple vista. Ojos y orejas comienzan a formarse. El corazón comienza a desarrollar sus válvulas y tabiques. Empieza la formación de órganos digestivos.

Día 27 a 29: se cumple casi el mes desde la concepción (semana 6 de embarazo). El embrión alcanza un tamaño de 6 milímetros. Comienzan a organizarse funciones vitales, tales como la respiración. Se forman la boca y la lengua. Aparecen unos pequeños estigmas que darán origen a las extremidades. Se forman las primeras células de la piel.

Día 29 a 41: durante esta etapa, la cabeza y el cerebro se desarrollan rápidamente. Comienza la división cerebral de los dos hemisferios. El embrión alcanza un tamaño de 12 milímetros.

Día 41 a 47: se empieza a desarrollar el primer sentido: el olfato. El centro coordinador de hormonas, la hipófisis, también ha concluido su desarrollo. En las extremidades aparecen los fundamentos de los dedos de la mano y el pié. El esqueleto, aun blando, comienza a endurecerse. Aparece la pigmentación cutánea. Los riñones producen por primera vez orina. El embrión mide unos 17 milímetros.

Día 47 a 51: el cerebro ha establecido el contacto con los músculos. El embrión, que ahora mide 2 centímetros puede moverse autónomamente.

Día 51 a 55: los ojos están desarrollados casi completamente. Los dedos se desarrollan y aparecen unidos por una membrana como en los anfibios. El corazón ha alcanzado su desarrollo total.

Día 55 a 57: la mayoría de los sistemas orgánicos han concluido su formación. Los dedos están completamente desarrollados. A partir de aquí el embrión se va a denominar feto.

Semana 10 a 11: el cerebro crece rápidamente y alcanza el desarrollo completo. En la cara comienzan a apreciarse facciones humanas. Se han formado las cuerdas vocales y el feto es capaz de emitir sonidos. Aparecen las uñas. El feto muestra reflejos, su piel es sensible. Crece alcanzando 76 mm.

Semana 12 a 13: por primera vez vas a sentir a tu feto, cuyos movimientos comienzas a notar. Podrás oír los latidos de su corazón. También se puede confirmar por ecografía el sexo.

Semana 14 a 17: el feto muestra bastante actividad, moviendo a menudo su cabeza, brazos y piernas. Comienzan a formarse las huellas dactilares.

Semana 18 a 23: el feto necesita dormir y comienza a buscar una posición agradable para ello.  En esta etapa se le suele encontrar chupando su pulgar. También oirá la voz, la respiración y los latidos del corazón de la madre.

Semana 24 a 27: los vasos sanguíneos de los pulmones comienzan a desarrollarse para aclimatar al futuro bebé a respirar aire. La columna vertebral ha concluido su desarrollo. El feto puede abrir sus ojos, los cuales ya poseen pestañas.

Semana 28 a 29: el feto mide unos 37 centímetros. El cerebro se encarga ahora regular su respiración y su temperatura corporal.

Semana 30 a 31: se establece la comunicación entre las células nerviosas y el cerebro. La pupila puede distinguir la luz y es capaz de contraerse. En la matriz queda poco sitio y el feto comienza a adoptar la típica posición fetal.

Semana 32 a 35: los ojos permanecen abiertos cuando el feto está despierto para cerrarse cuando duerme. Comienza a formarse el sistema inmunológico.

Semana 36 a 37: el feto comienza a cambiar de posición girando su cabeza hacia abajo. Ahora puede llegar a medir 47 centímetros.

Semana 38 a 40: el nacimiento puede ocurrir en cualquier momento.

2.2.3. Tipos de Embarazos

Existen tres tipos o clases distintas de embarazo:

2.2.3.1. Embarazo intrauterino: esta clase de embarazo es el convencional o normal, es decir, aquel en donde el feto se implanta en el interior del útero (de ahí su nombre) y crece de manera corriente, sin ningún tipo de alteración o complicación.

2.2.3.2. Embarazo ectópico: el vocablo ectópico significa fuera de lugar y hace referencia a aquel embarazo que se produce fuera del útero de la madre. El embrión suele ubicarse en alguno de los canales a través de los cuales el óvulo se dirige al ovario, como las trompas de Falopio. Aunque también puede situarse en el abdomen, el mismo ovario, entre otros., y no existe la posibilidad de que el niño pueda desarrollarse y sobrevivir en dichas condiciones.

2.2.3.3. Embarazo molar: esta clase de embarazo tiene la particularidad de que el ovulo fue fertilizado de manera anormal. A partir de esto, la placenta crece desproporcionadamente y se transforma en un conjunto de quistes denominado mole hidatidiforme. Como consecuencia el embrión no llega a formarse y no sobrevive. El embarazo molar debe ser interrumpido apenas se sepa de su existencia. Existen dos tipos de embarazo molar:

2.2.3.3.1. Embarazo molar completo: es aquel en el cual no existe normalidad ni en el embrión ni tejido de la placenta. Por otra parte, todos los cromosomas del óvulo pertenecen al padre, cuando lo corriente es que la mitad sean de la madre y la otra mitad provengan del padre.

2.2.3.3.2. Embarazo molar parcial: aquí la placenta puede presentar signos de normalidad, y el embrión se desarrolla anormalmente. Además, la mitad de los cromosomas provienen de la madre, pero los que pertenecen al padre aparecen en dos grupos. Consecuentemente el feto, en vez de presentar 46 cromosomas,  contiene 69.

2.3. Epilepsia y Embarazo

La mujer embarazada también puede padecer crisis convulsivas por causas extragestacionales. Así, las lesiones expansivas del sistema nervioso central (tumores intrínsecos y extrínsecos, hematomas, abscesos), los procesos infecciosos (meningoencefalitis y encefalitis), los traumatismos craneanos en su fase aguda, las enfermedades metabólicas (hipoglucemia, hipocalcemia, uremia, etc.) las sustancias químicas exógenas (teofilina, antibióticos como el imipenem), la eclampsia y la epilepsia propiamente dicha, pueden producir crisis convulsivas en el transcurso del embarazo. Las neurosis de conversión también pueden adquirir la forma clínica de convulsión y constituirse en una emergencia. A través de los años se ha creído que la epilepsia es un estigma causante de la infertilidad que imposibilita los embarazos ya sea por algunas particularidades de la condición epiléptica o debido a que el tratamiento anticonvulsivo puede tener efectos perjudiciales para el feto. Hay la creencia popular de que la mujer en edad fértil que padece de epilepsia no debe embarazarse, y si el embarazo se produce debe suspender el tratamiento.

Sin embargo, las estadísticas norteamericanas mencionan que la epilepsia es una patología con prevalencia de 0,6-1,0%  y existen alrededor de 800.000 a 1.100.000 mujeres con epilepsia de las cuales alrededor de 20.000 se embarazan por año. Aproximadamente el 90% de estos embarazos se desarrollan de manera normal. Estas mujeres están en riesgo de sufrir algunos resultados adversos en su embarazo: empeoramiento de la frecuencia ictal, alteraciones en el metabolismo de los anticonvulsivantes, muerte fetal, malformaciones congénitas, anomalías congénitas y trastornos del desarrollo.

Las mujeres con epilepsia deben saber que su condición requiere del uso de medicamentos anticonvulsivantes. Sin los anticonvulsivantes, estas mujeres tienen un mayor riesgo de crisis, de lesión personal, de pérdida del trabajo, de la pérdida de licencia para conducir en EEUU y en algunos casos de muerte súbita. Las convulsiones no son deseables durante el embarazo.

Un tercio a un cuarto de las mujeres que padecen epilepsia experimentan un incremento de la frecuencia de sus crisis durante el embarazo. En algunos embarazos pueden disminuir en 5-25% y no hay cambios significativos en la frecuencia de crisis en 60-83% de los casos. No se puede definir previamente y con seguridad que cambios habrá en la frecuencia de las crisis en un embarazo determinado y no se puede hacer un pronóstico sobre la base de la edad, la raza, el número previo de embarazos, el tipo de crisis, la medicación anticonvulsivante y la frecuencia de crisis en embarazos anteriores. Se describe que el incremento en la frecuencia de las crisis ha sido mayor en embarazos con productos masculinos (64%) en comparación con embarazos con productos femeninos (30%) , pero no se conocen aún las razones.

La presentación de crisis durante el embarazo, puede per se producir mayor riesgo de complicaciones para la madre y el feto. Se ha encontrado un incremento en la aparición de malformaciones congénitas del 12.3% en neonatos de madres que padecieron crisis durante el primer trimestre vs. 4% en quienes las tuvieron en otros periodos del embarazo.  Las crisis tónico clónico generalizadas someten a la madre y al feto a hipoxia y acidosis e incluso a muerte fetal .

La aparición de un status epilepticus tiene una alta mortalidad para la madre y el feto. Las crisis parciales que no generalizan no parecen tener el mismo efecto adverso en el embarazo. Sin embargo, es muy difícil para el clínico garantizar que una crisis parcial no va a generalizarse, por tanto, la preocupación por mantener un control satisfactorio de las crisis. Las crisis que aparecen durante el trabajo de parto producen cambios importantes en la frecuencia cardíaca fetal, hipoxia, ocasionando un sufrimiento fetal agudo .

Las hormonas esteroideas sexuales tienen atribuida gran participación en el equilibrio del cuerpo y por ende generan o predisponen a la aparición de crisis convulsivas, aunque aún sus mecanismos y participaciones directas no están bien definidos. Los estrógenos están implicados en la disminución del umbral convulsivógeno. Los progestágenos, en estudios de modelos animales, han mostrado con su aplicación, disminución de la aparición del fenómeno “kindling” (hecho de las crisis epilépticas, con el tiempo potencian la actividad epileptogénica en el cerebro) y aumento del umbral convulsivógeno en el electroshock como también disminución de las anomalías interictales en el EEG (electroencefalograma) e incremento de los niveles de GABA (ácido gamma-aminobutírico). 

La testosterona no ha mostrado efectos importantes en los estudios de modelos animales con la aplicación de electroshocks y desarrollo del fenómeno “kindling”. Durante el ciclo ovulatorio se ha visto que las crisis parciales simples son más frecuentes en la fase folicular y las ausencias durante la fase lútea. En general no se ha atribuido su participación en el desarrollo o control de las crisis convulsivas como un efecto directo de alguna de ellas, respecto a su cantidad elevada en la sangre de acuerdo al ciclo sino más bien a la relación estrógeno/progestágeno, que debe ser menor de uno. Durante el embarazo 1/3 a 1/4 de las mujeres que padecen de epilepsia experimentan un incremento de la frecuencia de sus crisis; en algunos embarazos pueden disminuir en 5-25% y no hay cambios significativos en la frecuencia de crisis en 60-83%. Infortunadamente no se puede definir previamente y con seguridad qué cambio en la frecuencia de crisis tome un embarazo determinado y no puede pronosticarse sobre la base de la edad, raza, número previo de embarazos y tipo de crisis, MACs (Medicamentos Anticonvulsivantes) y frecuencia de crisis en embarazos anteriores. El incremento en la frecuencia de las crisis ha sido mayor en embarazos con productos masculinos (64%) en comparación con embarazos con productos femeninos (30%). 

Se postula que las posibles causas de incremento de la frecuencia de crisis puedan ser debidas a: efectos hormonales: aumento de estrógenos séricos, aumento de la gonadotrofina coriónica (en estudios animales, no suficientemente estudiado en la mujer). Metabólicas: incremento del volumen de agua y retención de sodio, aumento de peso, alcalosis metabólica compensada, hipomagnesemia. Psicológicas: incremento del estrés y la ansiedad, toma irregular de MACs o suspensión de las mismas por creencias sobre teratogenicidad de los MACs. Farmacológicas: disminución durante el embarazo de los niveles séricos de los MACs, que probablemente sean debidos a mala absorción intestinal, disminución de la unión a las proteínas de los mismos, disminución de la albúmina disponible y aumento del aclaramiento renal de las éstos fármacos. 

Estos cambios son más notorios en el tercer trimestre; sin embargo se ha observado que las crisis aparecen más frecuentemente durante el primer trimestre del embarazo, lo cual podría indicar que la causa del incremento de las mismas no sea debida solamente a la disminución de los niveles séricos, sino que existan otros factores adicionales en la producción de las mismas. Fisiológicas: privación de sueño producida por la náusea y emesis, lumbago, neuropatías por atrapamiento, presión y movimientos del feto y nicturia que llevan a la toma inadecuada de la medicación. La presencia de estos factores explica que 40-90% de las mujeres grávidas con epilepsia experimenten incremento de la frecuencia de las crisis durante el embarazo.

2.3.1. Complicaciones del Embarazo en epilépticas:

La epilepsia en la mujer en edad gestacional expone al feto a diferentes tipos de riesgo. Primero, el efecto de la epilepsia en sí, incluyendo los riesgos maternos por las crisis durante el embarazo; segundo, el riesgo aumentado para el feto de desarrollar crisis convulsivas con base genética; tercero, anomalías congénitas que puedan corresponder a un efecto teratogénico de algún anticonvulsivante o de la enfermedad causante de la epilepsia de la madre . El balance entre controlar las crisis maternas y exponer al feto a anticonvulsivantes debería estar a favor de que se evitaran los riesgos tanto para la madre como para el feto; usualmente se deja sin tratamiento a la mujer embarazada con epilepsia. Esta alternativa llega al extremo de arriesgar a la madre a un status epilepticus durante el embarazo .

2.3.1.1. Obstétricas: en comparación con las complicaciones producidas en las mujeres embarazadas sin epilepsia, se ha encontrado incremento de: hemorragia vaginal; hiperémesis gravídica; abruptio placentae y parto prematuro; contracciones débiles durante el trabajo de parto lo cual redunda en un incremento de partos inducidos, ruptura de membranas mecánica, mayor utilización de instrumentación obstétrica y de cesáreas el uso de medicamentos analgésicos como la meperidina en el post-parto inmediato disminuye el umbral convulsivo aumentando el riesgo de crisis. Los niveles séricos de MACs suelen aumentar en el puerperio.

2.3.1.2. Complicaciones fetales: 

2.3.1.2.1. Anomalías del desarrollo: Se define como "malformaciones congénitas" a los defectos físicos que requieren intervención quirúrgica y/o médica y causan alteraciones funcionales importantes, pudiendo llegar a poner en peligro la vida si no son tratadas y denominadas también como malformaciones mayores (Yerby). En general estas alteraciones son consideradas por algunos autores como un espectro de severidad y alteración funcional donde cada categoría mencionada anteriormente estaría en cada uno de los extremos del espectro.

2.3.1.2.2. Malformaciones congénitas y MACs: estas dos últimas condiciones podrían estar asociadas con la severidad de la epilepsia, pudiendo estar asociados o no ser la causa directa del incremento del riesgo de las malformaciones. Prácticamente cada tipo de malformación ha sido informado para la gran mayoría de los MACs tradicionales o de primera generación; por lo tanto no debe considerarse absolutamente seguro ninguno de los MACs y ninguno de ellos tiene un patrón especifico definido de malformación mayor.

2.3.1.2.3. Mortalidad infantil: se define como muerte fetal a la pérdida del producto con gestación mayor a 20 semanas, en tanto que los abortos (muerte fetal ocurrida antes de la semana 20 de gestación) muestran una frecuencia similar tanto en las mujeres no tratadas como tratadas con epilepsia. Se encontró también incremento de la muerte fetal en el periodo perinatal y neonatal (1,3-7,8% en mujeres con epilepsia y 1,0-3,9 en fetos de mujeres sin epilepsia). Este tipo de complicación se observa más frecuentemente que las malformaciones, siendo ésta 1,3 - 14% en mujeres con epilepsia y 1,2 - 7,8% en mujeres embarazadas sin epilepsia. El riesgo de presencia de enfermedad hemorrágica en la época perinatal se encuentra incrementado con los fármacos y se atribuyó inicialmente a la exposición con fenobarbital o Primidona, pero también se ha informado con el uso de carbamazepina, fenitoína, diazepam, etc. La hemorragia ocurre en cavidades internas por lo que puede pasar desapercibida inicialmente. Parece estar asociada a una disminución de la vitamina K, alterándose los factores de coagulación dependientes de ésta. Así mismo en el suero de madres que han estado expuestas a los MACs, se ha encontrado un proteína precursora inducida por la ausencia de vitamina K, denominada PIVKA (de su sigla en inglés, Protein Induced by Vitamin K Absence) la cual podría ser cuantificada y utilizada como un marcador prenatal de alto riesgo de hemorragia en el feto. Los MACs podrían actuar de manera similar a la warfarina, inhibiendo el transporte de vitamina K a través de la placenta.

2.3.1.2.4. Otras complicaciones: se han observado bajo peso para la edad gestacional al nacer (menos de 2.500 g) y prematurez. La presencia de microcefalia también ha sido descrita asociada a la exposición a los MACs. El retardo mental se ha sido informado en algunos estudios con diferentes metodologías y no concluyentes. También se ha observado disminución de la adquisición verbal encontrándose bajas puntuaciones en el test de índice de desarrollo mental por la escala de Bailey y otros tests (Leavitt y cols, 1.992), evaluados a la edad de dos a tres años. La presencia de letargia, irritabilidad y dificultades de succión, han sido atribuidas también con la exposición intrauterina a los MACs en especial a fenitoína y fenobarbital. Prácticamente todos los MACs son excretados en la leche materna. Esta excreción es menor en cuanto mayor sea la unión del MAC a las proteínas del plasma y en los neonatos la vida media de la mayoría de los MACs tiende a ser prolongada. El riesgo de que hijos de padres con epilepsia desarrollen epilepsia es mayor cuando la madre es quien padece la enfermedad, aumentándose también el riesgo de crisis en el neonato de madre con convulsiones y sin tratamiento anticonvulsivante; no se ha sustentado aun, una probable transmisión de tipo genético en estos casos.

2.3.1.5. Teratogenicidad de los medicamentos anticonvulsivos: Las malformaciones congénitas representan el riesgo más indeseado durante el embarazo. El doble incremento del riesgo de malformación en hijos de madres con epilepsia, ha sido sujeto de considerable investigación; sin embargo existe controversia en el sentido que exista una malformación persistente atribuible a algún tipo de MAC, existiendo otros tipos de variables como son las crisis maternas, el tipo de epilepsia y la susceptibilidad genética para tanto el desarrollo de malformaciones como el de epilepsia. Existen factores potenciales que pueden tenerse en cuenta en el incremento de la frecuencia de aparición de malformaciones, como son: 

2.3.1.5.1. En relación a la madre: crisis maternas durante el embarazo, en especial con movimientos tonico-clonico generalizados; antecedentes de malformación en embarazos previos o en familiares cercanos; traumas y caídas durante las crisis; pobres condiciones socioeconómicas y limitado cuidado prenatal. 

2.3.1.5.2. Con relación a los MACs: riesgo mayor de malformación en madres con epilepsia durante el embarazo expuestas a los MACs en comparación con madres embarazadas con epilepsia sin toma de MACs; niveles séricos elevados, con niveles pico prominentes; politerapia.

2.4. Anticonvulsivantes

El anticonvulsivante (también llamado antiepiléptico) es un término que se refiere a un fármaco, u otra substancia destinada a combatir, prevenir o interrumpir las convulsiones o los ataques epilépticos. También son llamados FAEs acrónimo de "Fármacos Anti Epilépticos". Los fármacos antiepilépticos tiene como función suprimir la actividad neuronal lo suficiente como para prevenir la hiperactividad; estas sustancias no modifican el curso de la enfermedad (no la curan ni la detienen), si no que tratan los síntomas (disminuyen o inhiben las crisis) para mejorar la calidad de vida del paciente y disminuir las posibilidades de que aparezca daño cerebral secundario a las crisis.

2.4.1. Fármacos Antiepilépticos

Fármacos Antiepilépticos: algunos de ellos son:

2.4.1.1. Carbamazepina: es un fármaco antiepiléptico psicótropo cuya estructura incluye una subunidad de urea o carbamida. Es el único anticonvulsivante químicamente relacionado a los antidepresivos tricíclicos. La carbamazepina inhibe la propagación del foco epiléptico, disminuye las descargas epilépticas e impide la potenciación postetánica del foco (PPT). La potenciación postetánica, se cree que es un mecanismo que refuerza de  manera positiva las descargas focales y facilita la transmisión de los impulsos a zonas sinápticamente alejadas y se considera un mecanismo de propagación de un estímulo. Es un agente útil en las convulsiones tónico clónico generalizadas y en las convulsiones parciales simples o complejas. Tiene poco efecto sobre la ausencia, y efectos variables sobre convulsiones de otros tipos o combinadas. La carbamazepina parece ser especialmente útil para las convulsiones parciales complejas en niños que experimentan sedación excesiva con otros agentes, o en pacientes con síntomas depresivos. La carbamazepina ha reemplazado tanto a la fenitoína como al fenobarbital como anticonvulsivante de primera elección para una serie de alteraciones convulsivas pediátricas.

2.4.1.2. Barbitúricos (Fenobarbital): El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock máximo y por pentilentetrazol. Eleva el umbral de estímulo y limita la propagación de la actividad del foco epileptógeno. Su mecanismo de acción anticonvulsivo se intenta explicar teniendo en cuenta que aparece en dosis más bajas que las sedantes y que no se desarrolla tolerancia para este efecto. El fenobarbital facilita  la actuación sobre el receptor GABAa, aumentando la inhibición mediada por el neurotransmisor. Los barbitúricos aumentan las probabilidades de apertura del canal de Cl- y el tiempo de permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de K y calcio (tipo N) podrían ser importantes pero aún no se aclaró su rol. Desde la introducción del fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos asociados. Solo unos pocos son anti-convulsionantes útiles a dosis sub-anestésicas. El fenobarbital, es un metabolito tanto del mefobarbital como de la Primidona. Estos barbitúricos son efectivos para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y para estados epilépticos. Son menos útiles para convulsiones parciales, mioclónicas, o akinéticas. Sin embargo, a pesar de los años de uso existen relativamente pocos estudios rigurosos o comparativos de eficacia o toxicidad. El fenobarbital es una droga muy útil. Es segura, barata, y efectiva. Su uso en niños está limitado por la aparición relativamente común de alteraciones en la conducta o función cognoscitiva, y excitación "paradójica" del SNC.

2.4.1.3. Ácido valproico (Valproato): Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el año 1972. Numerosos estudios han documentado la eficacia del ácido valproico en la mayoría de los tipos de convulsiones. Parece ser especialmente útil en las crisis de ausencia, pero también es útil para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, simples parciales y complejas parciales, mioclónicas menores y acinéticas. Existen algunas evidencias que indican que la producción de metabolitos hepatóxicos depende de la dosis o de la concentración. El Valproato actúa como mecanismo de inactivación de canales de sodio de forma igual que la Hidantoinas y Carbamacepina. Disminuye o inhibe la corriente en T como la Etosuximida y Trimethadiona. In vitro aumenta la síntesis de GABA. Pueden ser de importancia la enfermedad hepática, así como también las alteraciones en la glucuronidación o en el metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta determinadas genéticamente o por enfermedades. La sobredosis se asocia a vidas medias prolongadas. La vida media (de la droga) varía desde 6 a 15 horas, con vida media más corta (y mayor toxicidad) en pacientes que reciben múltiples drogas. 

2.4.1.4. Benzodiacepinas (Clonacepam y diazepam): Las benzodiacepinas suprimen la actividad convulsiva producida por un foco epileptógeno pero no inhiben la descarga anormal del foco. Su actividad anticonvulsiva se relaciona con su acción facilitadora de la transmisión GABAérgica a través de sus receptores que están dentro del receptor GABA-A. Un aspecto importante de la benzodiacepina anticonvulsiva más empleada para el tratamiento crónico de la epilepsia el Clonacepam, es que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses de tratamiento. El Clobazam produce efecto anticonvulsivante semejante al diazepam, tiene menos efectos sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe cuál es el mecanismo de acción anticonvulsiva. El diazepam endovenoso es la droga de elección para los estados epilépticos, pero el lorazepam puede ser igualmente o más efectivo. Todas las benzodiacepinas son compuestos heterocíclicos químicamente similares, muchos de los cuales pueden ser interconvertidos metabólicamente. Todos tienen propiedades farmacocinéticas similares al diazepam. Muchos metabolitos son activos. La configuración química de las benzodiacepinas es similar a la de la fenitoína. Todas estas drogas intervienen con la cinética de muchos neurotransmisores, especialmente ácido gama-aminobutírico (GABA). Existen receptores endógenos específicos para la benzodiacepina, especialmente en el sistema límbico, tálamo, e hipotálamo, en asociación con receptores GABA y el canal de cloro.

2.4.1.5. Succinimidas (Etosuximida, Fensuximida, y Metsuximida): Las Succinimidas son alternativas menos tóxicas que las Oxazolidinedionas para el tratamiento de las crisis de ausencia. Los estudios controlados indican que la Etosuximida es la droga de elección (sobre la fensuximida) para las crisis de ausencia. La Metsuximida también puede útil para las convulsiones complejas parciales refractarias a otras drogas. La Etosuximida se comporta como un antagonista selectivo de los canales de calcio voltaje dependientes de tipo T (son canales de bajo umbral de activación y de inactivación rápida con despolarización mantenida), en neuronas talámicas. Al ser un fármaco útil solamente para las crisis de ausencia, podría especularse que las crisis de ausencia podrían ser producidas por los mecanismos bloqueados por la Etosuximida. Sin embargo, el Valproato, que no bloquea estos canales de calcio, también es efectivo para las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay además otros mecanismos en la génesis de esta afección.

2.4.1.6. Oxazolidinedionas (Parametadiona y Trimethadiona): La era de los anticonvulsivantes selectivos comenzó con la introducción de la Trimethadiona. Aunque es químicamente similar a los barbitúricos y a las hidantoinas, las Oxazolidinedionas (Trimethadiona y Parametadiona) solo son efectivas para las crisis de ausencia. Otros tipos de crisis, incluyendo las crisis de ausencia atípicas (síndrome de Lennox-Gastaut), no responden. Actúan inhibiendo la corriente en T. Aunque estas drogas son teratogénicas, esto raramente es un problema debido a que las crisis de ausencia son poco comunes en mujeres en edad reproductiva y porque hay disponibilidad de drogas alternativas.

2.4.1.7. Deoxybarbitúricos (Primidona): Altera los flujos iónicos en la membrana neuronal. Se utiliza principalmente para tratar con epilepsia psicomotora, epilepsia tónico-clónica generalizada, epilepsias parciales simples y complejas, accesos focales, ataques aquinéticos y contracciones mioclónicas. Puede causar insuficiencia Hepática y renal e hipersensibilidad. la Primidona eleva el umbral convulsivo químico y eléctrico. Su mecanismo de acción es desconocido. Los metabolitos de la Primidona, fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA), poseen efectos anticonvulsivos selectivos principalmente en el gran mal (epilepsia mayor). Su absorción digestiva es escasa pero difunde fácilmente al plasma y tejidos, Su ligadura proteica es nula y su vida media es prolongada (10 horas) sufre bio-transformación metabólica hepática y por oxidación se transforma en fenobarbital.

2.4.1.8. Acetazolamida: es un inhibidor de la enzima anhidrasa carbónica y se usa en Medicina como un diurético y en el tratamiento del glaucoma, epilepsia (tipo petit mal), hipertensión intracraneal benigna, mal de montaña, cistinuria y ectasia ductal. La Acetazolamida está disponible en forma genérica. la anhidrasa carbónica, que es la enzima que cataliza la reacción reversible de hidratación en ácido carbónico. Los efectos diuréticos de la Acetazolamida se deben a su acción sobre la reacción de deshidratación reversible del dióxido de carbono y la deshidratación del ácido carbónico en el riñón, lo que resulta en un pérdida del anión bicarbonato (HCO3), eliminando agua, sodio y potasio. De modo que se produce una alcalinización de la orina y un aumento de la diuresis, como resultado de esta alcalinización de la orina, se produce un incremento de la reabsorción del ion amonio NH4+, en los túbulos renales. También aumenta la eliminación de iones fosfato, el Calcio y el magnesio no se alteran. Como resultado se produce una acidosis metabólica con retención de iones cloruro. La anhidrasa carbónica se encuentra en varios tejidos extra-renales, entre ellos los ojos (disminuye la formación de humor acuoso), mucosa gástrica, páncreas, SNC y eritrocitos (aumenta el CO2 en los tejidos periféricos y disminuye en el gas espirado). La Acetazolamida bloquea la formación de CO2 y agua a partir de H+ y HCO 3. El resultado final es que el bicarbonato se excreta en la orina. Indirectamente, bloquea el transportador de sodio e hidrógeno en el túbulo proximal del riñón al disminuir la conversión intracelular de CO2 y agua en bicarbonato e hidrógeno, un ion empleado por el transportador del sodio y el hidrógeno para reabsorber sodio y agua a la luz tubular. Por tanto, tiene acciones natri-uréticas y diuréticas además de eliminar bicarbonato en la orina. El exceso de agua y sodio en la luz del túbulo lleva a un exceso flujo que puede causar disfunción en otros transportadores en el túbulo.

2.4.1.9. Drogas antiepilépticas que se han realizado recientemente: entre algunas de las nuevas drogas antiepilépticas podemos mencionar: vigabatrina, felbamato, oxcarbacepina, lamotrigina (Lamictal), gabapentin (Neurontin), tiagabina, zonisamida, topiramato (Topamac).etc.

2.4.1.10  Hidantoinas (fenitoína o difenihidantoína): La fenitoína ejerce sus acciones anticonvulsivantes sin producir una depresión generalizada del SNC (Sistema Nervioso Central). La fenitoína no afecta el umbral del estímulo (no “inhibe” el comienzo de las descargas epilépticas), limita la propagación de la actividad convulsiva. Esta droga es capaz de bloquear la  potenciación postetánica del foco (PPT) del mismo modo que la Carbamazepina. Se piensa que la acción anticonvulsiva de la fenitoína actúa principalmente por el bloqueo o inhibición de canales de ion de sodio operados por voltaje. La fenitoína produce una inhibición del canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en células despolarizadas) y también inhibe mejor los canales que se abren y cierran continuamente (dependiente de frecuencia). Por ello la fenitoína es selectiva para neuronas híper-excitadas y a concentraciones farmacológicas no modifica la excitabilidad celular normal (solo la modifica a concentraciones tóxicas).

2.4.2 Epamin (Fenitoína Sódica)

La fenitoína está indicada para el control de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y de las convulsiones parciales complejas, psicomotoras, del lóbulo temporal, y en la prevención y el tratamiento de convulsiones ocurridas durante o después de una neurocirugía. La fenitoína es una droga anticonvulsivante que puede utilizarse en el tratamiento de la epilepsia. El principal sitio de acción sería el área motora, donde inhibe la propagación de la crisis, posiblemente por promover la salida de sodio de las neuronas. La fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra la híper-excitabilidad provocada por la estimulación repetida o provocada por cambios en el medio que alteran el gradiente de sodio de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación postetánica a nivel sináptico. La pérdida de la potenciación postetánica evita que los focos de crisis cortical disparen otras descargas en las áreas corticales adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tronco del encéfalo, responsables de la fase tónica de las crisis tónico-clónicas (gran mal). 

La fenitoína es un ácido débil con limitada hidrosolubilidad, aún en el intestino. El compuesto tiene una absorción lenta, completa y algo variable luego de su administración oral. El Epamin® cápsulas se caracteriza por una velocidad de absorción lenta y sostenida, la concentración máxima o pico plasmático ocurre entre las 4 y 12 horas, en contraste con las formulaciones de fenitoína sódica rápida USP, en las cuales el pico de absorción es más rápido y se encuentra entre la hora y media y las 3 horas, (ver dosificación). La vida media plasmática promedio de la fenitoína en el hombre es de 22 horas, con un rango que varía de 7 a 42 horas. Con las dosis recomendadas de 300 mg/día los niveles terapéuticos del estado estacionario se alcanzan por lo menos de 7 a 10 días después del inicio del tratamiento. La fenitoína se distribuye rápidamente a todos los tejidos, tiene un volumen de distribución aparente de 0.6 L/Kg y está muy unida a las proteínas plasmáticas (90%), especialmente a la albúmina. Los niveles de fenitoína libre pueden verse alterados en pacientes cuyas características de unión a las proteínas difieren de las normales. La fenitoína se distribuye en el líquido cefalorraquídeo (LCR), en la saliva, en el semen, en la bilis y en la leche materna. La concentración de fenitoína en el LCR, cerebro y saliva se aproxima al nivel de fenitoína libre en el plasma. La fenitoína se bio-transforma en el hígado por medio del metabolismo oxidativo. 

2.4.3 Antecedentes de la Fenitoína

La fenitoína fue sintetizada por primera vez por Heinrich Biltz (1908. Biltz vendió su descubrimiento a Parke-Davis, que no encontró un uso inmediato para ella. En 1938, los científicos H. Houston Merrit y Tracy Putnam descubrieron su utilidad a la hora de controlar estados convulsivos, sin los efectos sedantes que acompañan al fenobarbital. Según Bases Terapéuticas de la Farmacología, de Goodman y Gilman: “En contraste con el descubrimiento accidental de las propiedades anticonvulsionantes del bromuro y el fenobarbital, la fenitoína fue el resultado de una búsqueda entre estructuras no sedantes parecidas al fenobarbital, para obtener agentes capaces de suprimir las convulsiones causadas por electrochoques en animales de laboratorio”. Hay indicios de otros efectos asociados al uso de fenitoína, incluyendo su capacidad ansiolítica y de control del humor, aunque su uso no ha sido aprobado para estos propósitos. Jack Dreyfus, el fundador de la Fundación Dreyfus, fue uno de los mayores defensores del uso de la fenitoína en el control del nerviosismo y de la depresión, ya que fue tratado con Dilantin (1966). El libro que escribió tras ese tratamiento, A remarkable medicine has been overlooked, es usado por muchos médicos gracias al trabajo que realizó su fundación. A pesar de los más de 70 millones de dólares que invirtió en financiaciones, su propósito de estudiar la fenitoína para ver cómo respondía en usos alternativos no influyó demasiado en la comunidad médica. Este hecho se debió en parte a las reticencias de Parke-Davis a la hora de invertir en un medicamento cuando su principal valedor estaba al final de su vida, y también debido en parte a los resultados mezclados de diversos estudios. 

Los cuatro fármacos que han presentado mayor efectividad en el tratamiento de convulsiones parciales y tónico/clónicas generalizadas en humanos son fenitoína, carbamazepina, ácido valproico y fenobarbital, de igual manera estas sustancias son capaces de inhibir las convulsiones inducidas por electroshock en ratones. Esto demuestra que el modelo presenta una buena correlación en este aspecto (Giardina, 2000).

2.4.3.1. Administración del fármaco antiepiléptico Epamin (fenitoína) el hígado constituye el lugar principal de bio-transformación de la fenitoína. Los pacientes con disfunción hepática, los pacientes mayores y aquellos gravemente enfermos pueden presentar signos precoces de toxicidad. Un porcentaje pequeño de las personas tratadas con fenitoína metabolizan la droga lentamente. El metabolismo lento puede deberse a una capacidad enzimática limitada y/o a la falta de inducción del metabolismo, esto parece estar determinado genéticamente. La fenitoína deberá interrumpirse si aparece exantema. Si el exantema es exfoliativo, purpúrico, o ampuloso, o si es lupus eritematoso, síndrome de Stevens-Johnson, o si se sospecha una necrólisis epidérmica tóxica, se deberá interrumpir la utilización de esta droga y se deberá considerar el uso de un tratamiento alternativo. Si el exantema es de tipo más leve (del tipo del sarampión o escarlatiniforme), el tratamiento podrá proseguir una vez que el exantema hubiera desaparecido por completo. Si el exantema reaparece cuando se reinicia el tratamiento, la fenitoína queda contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la fenitoína, a otras hidantoínas o a cualquier componente de la fórmula. También lo está para mujeres embarazadas y en periodos de lactancia.

2.4.4 Prescripción del Epamin

2.4.4.1. Dosificación para adultos: Dosis diaria dividida: Los pacientes que no han recibido un tratamiento previo, pueden iniciar con 300 mg al día, en tres dosis divididas equitativamente y luego la dosis se puede ajustar para cumplir con los requisitos individuales. En la mayoría de los adultos, la dosis satisfactoria de mantenimiento será de 300 a 400 mg al día, de tres a cuatro dosis iguales divididas, respectivamente. Puede hacerse un incremento de 600 mg al día, en caso necesario. Una dosificación oral de carga de fenitoína puede ser usada para un inicio no urgente de terapia en los adultos que requieren niveles séricos prontos en estado de equilibrio y en quienes no es aconsejable la administración intravenosa. Este régimen de dosificación debe ser reservado para pacientes en el ambiente de una clínica u hospital, donde los niveles séricos de fenitoína puedan ser controlados cuidadosamente. Los pacientes con una historia de enfermedad renal o hepática no deben recibir el régimen de carga oral. La dosis oral de carga recomendada es un gramo de fenitoína dividida en tres dosis (400, 300 y 300 mg) y administrada a intervalos de dos horas. La dosificación normal de mantenimiento es luego instituida 24 horas después de la dosis de carga, con determinaciones frecuentes del nivel sérico.

2.4.4.2. Dosificación pediátrica: Inicialmente, deben administrarse 5 mg/kg/día en dos o tres dosis divididas equitativamente, con una dosificación posterior individual hasta un máximo de 300 mg al día. La dosis diaria de mantenimiento recomendada usualmente es de 4 a 8 mg/kg. Los niños mayores de 6 años y adolescentes pueden requerir la dosis mínima recomendada en adultos (300 mg/día). Si la dosificación diaria no puede ser dividida equitativamente, la dosis mayor deberá administrarse en el momento de acostarse.

2.5. Fármacos anticonvulsivantes y Embarazo

La administración de fármacos durante el embarazo genera diversos efectos secundarios anteriormente señalados es por ello que en general se aconseja que durante la administración del fármaco en etapa posterior al nacimiento la lactancia materna quede suspendida para evitar problemas en el lactante. Existe la posibilidad de producir teratogénesis funcional o estructural y que se manifiesten como retardos de crecimiento, malformaciones, muerte fetal u otros defectos. El riesgo de la población expuesta a malformaciones se incrementa en madres epilépticas y que además toman drogas antiepilépticas en una proporción de 3:1. 

El tratamiento con polidrogas incrementa el riesgo en una proporción de 10:1 con respecto a la población general. Diversos anticonvulsivantes pueden provocar alteraciones fetales, aunque es difícil diferenciar el efecto Teratógeno de las drogas, de los efectos teratogénicos de las crisis convulsivas a repetición y los factores genéticos. Por años se creyó que la placenta funcionaba como una barrera protectora entre el feto y los efectos adversos de los medicamentos, hasta que hace unas pocas décadas el desastre de la Talidomida cambió drásticamente esta percepción y se aumentaron los estudios por determinar los posibles efectos teratogénicos de diversos medicamentos, ante el inminente riesgo de que toda droga tiene el potencial de convertirse en una nueva Talidomida. 

En la actualidad se ha probado menos de 30 drogas que hayan demostrado ser teratogénicas a dosis clínicas y de ellas son muy pocas las que se mantienen en el mercado con fines clínicos. Fue precisamente durante finales de la década de los setentas y a inicios de los ochentas que se comenzó a detectar que las drogas anticonvulsivantes de mayor uso aumentaban malformaciones tipo microcefalia, retardo de crecimiento y otras anomalías de cara y dedos en infantes expuestos a estos medicamentos durante el embarazo. En la mayoría de las mujeres con tratamiento por epilepsia, los eventos convulsivos permanecen bien controlados durante el embarazo y la mayoría de los casos culminan con bebés saludables. 

Con el uso de anticonvulsivantes en embarazo se ha llegado inclusive a identificar síndromes que incluyen dismorfismos faciales, labio y paladar hendido, defectos cardiacos, hipoplasia digital, displasias ungeales y diversos defectos en sistema nervioso central. Aunque inicialmente fue adscrito a la fenitoína (Síndrome de hydantoína fetal), hoy se sabe que muchas de estas malformaciones pueden ocurrir con varios anticonvulsivantes, incluyendo la carbamazepina y el ácido valproico, y se agrupan bajo el término de embriopatía anticonvulsivante. El uso de ácido valpróico y la carbamazepina están asociados con una mayor incidencia de defectos del tubo neural que la población en general –aproximadamente 1 a 2% y 0,5 a 1% respectivamente, de aquí la suma importancia de extremar en la población epiléptica en edad reproductiva las medidas profilácticas con ácido fólico desde antes de la concepción; y pese a que no se cuentan con estudios formales en este ámbito, investigadores consideran razonable utilizar el ácido fólico en las embarazadas con tratamiento anticonvulsivante a dosis más altas de las usuales, igualando las sugeridas para aquellas mujeres que ya han tenido antecedentes de hijos con algún defecto del tubo neural.

Un antecedente importante para nuestra investigación es el de Holmes (2001) y colaboradores quienes publicaron un estudio tras determinar un grupo de mujeres embarazadas y luego 3 grupos de recién nacidos uno expuesto a drogas, otro grupo sin drogas pero con historial materno de episodios de convulsiones, y el tercer grupo control sin ninguna de estas dos particularidades. Los tres fueron sometidos a rigurosos exámenes físicos dirigidos a la búsqueda de alguna alteración física o estructural. 

El análisis final de los datos arrojó como resultado que no existen diferencias significativas entre los productos de madres con historia previa de convulsiones pero que no tomó tratamientos anticonvulsivantes durante el embarazo y el grupo control. Además, el estudio demostró que efectivamente los infantes expuestos a terapia anticonvulsivante tuvieron una incidencia más alta de rasgos asociados a la embriopatía anticonvulsivante que los otros dos grupos: 20,6% en los expuestos a una sola droga y 28% en los expuestos a dos o más comparado con un 8,5% en los otros dos grupos.

 Como datos adicionales el estudio mostró que rasgos como microcefalia y retardo del crecimiento mostraban una incidencia particularmente más alta en los infantes expuestos a carbamazepina, contrario a lo que ocurrió con los defectos faciales y digitales. Además las tasas más altas de incidencia de malformaciones en pacientes con monoterapia se dieron con el uso de fenitoína y fenobarbital. Otra observación fue que no se encontró diferencia en cuanto a los resultados del embarazo si se comparaban la causa de las convulsiones, entiéndase criptogénica, secundaria a tumor, infecciosa, evento vascular, malformaciones congénitas, etc., ni tampoco diferencia si las convulsiones involucraban o no pérdida de la conciencia.

Las concentraciones plasmáticas de los anticonvulsivantes tienden a descender durante la gestación como resultado de la expansión en un 50% del volumen plasmático, de la disminución de su unión a proteínas, de un aumento en la tasa de aclaramiento y de una clara tendencia a dejar el tratamiento por temor a la teratogenicidad. En el otro extremo, los cambios en la proporción de droga libre y droga unida a proteínas parecen solo interferir en forma transitoria dada la habilidad intrínseca de las enzimas hepáticas para metabolizar la medicación, independientemente de si está o no unida a proteínas .  La mayoría de los anticonvulsivantes son compuestos ácidos o compuestos neutros que están altamente unidos a la globulina sérica.

Durante el embarazo avanzado, los niveles de albúmina caen, y se disminuye la fracción de medicamento que está unida a proteínas; esto lleva a una disminución de las concentraciones plasmáticas totales (unidas y no unidas a proteínas). La disminución de la porción unida a proteínas produce más cantidad de medicamento libre, disponible para biotransformación y aclaramiento. Sin embargo, a pesar de que la disminución de la porción libre cae en menor proporción que el nivel total, en la mayoría de los casos, este descenso es dramático.

Por tanto, monitorizar las concentraciones totales de medicamento en plasma puede ser un error. Sería útil si se pudieran determinar la porción unida a proteínas y la porción libre. Medir el anticonvulsivante libre en plasma de los fármacos, con alta unión a proteínas, debe considerarse cuando no se logra un control apropiado de las crisis. Se debe tener en cuenta que la porción libre de anticonvulsivante es responsable del control de las crisis, por ser esta porción la que finalmente pasa la barrera hematoencefálica y llega al cerebro. El aumento en la tasa de filtración glomerular y del flujo renal, teóricamente, pueden incrementar la tasa de aclaramiento renal de las drogas excretadas como en el caso del gabapentin y el vigabatrin. Sin embargo, no se dispone de estudios sobre el comportamiento farmacocinético de estos agentes durante el embarazo en humanos. 

2.6. Teratogénesis

2.6.1 ¿Qué es un teratógeno?

Se define como “todo agente ambiental capaz de desviar el desarrollo hacia la anormalidad”. El desarrollo embrionario y fetal normal puede ser alterado por diversos factores externos, como agentes físicos, químicos o biológicos, los que al inducir alguna anormalidad suelen ser causa de defectos congénitos y por ello se les ha denominado teratógenos (del griego teratos, “monstruo” y genos o génesis, “nacimiento u origen”) 

Las anomalías congénitas son alteraciones estructurales o funcionales presentes al nacimiento, que pueden ser de origen genético, adquirido o la combinación de ambos factores. ¿Por qué estudiar las malformaciones congénitas? Porque suelen ser tan sumamente frecuentes, que siempre deben ser tenidas en cuenta. Las causas de mortalidad neonatal en 1990 arrojaron los siguientes datos: 1. Defectos congénitos: 21%,  2. Bajo peso 18%,  3. S.I.D.S. 12%, 4. Otras causas juntas 48%.

2.6.2. Epidemiologia y etiología de las malformaciones congénitas

Aunque la vigilancia de las malformaciones congénitas sigue vigente en la mayoría de los países, en nuestro medio contamos con muy poca información al respecto y pocos programas que estudien este tipo de situaciones. La marcada variabilidad de los datos disponibles sobre las malformaciones congénitas, demuestra que esta información debe ser controlada y dirigida por grupos de trabajo expertos en el tema.

La mayoría de los análisis concluyen que el origen del 60-70% de las malformaciones humanas es desconocido. La literatura mundial muestra cifras como estas:1. Factores citogenéticos 5%, 2. Factores genéticos (mendelianos) y mutaciones génicas 15-20%, 3. Factores desconocidos (poligénicos, multifactoriales, sinergia, errores, etc) 65-70%.

Se sabe que algunos medicamentos y químicos contribuyen a aumentar un pequeño porcentaje de malformaciones. En general se piensa que las etiologías más claras suelen ser causas exógenas, tales como: 1-Infección materna in útero 3%,  2-Patología materna en el embarazo (Fenilcetonuria, diabetes, tabaquismo, alcoholismo, desnutrición) 4%, 3-Fuerzas externas in útero 2%, 4-Medicamentos, químicos, irradiación hipertermia 1%.

2.6.3. Mecanismos de producción de las malformaciones congénitas

Se define como teratogénesis o dismorfogénesis la alteración morfológica, bioquímica o funcional, inducida durante el embarazo que es detectada durante la gestación, en el nacimiento o con posterioridad. Estas alteraciones pueden clasificarse en mayores (focomelia) o menores (retraso en el desarrollo del comportamiento).  Las anomalías congénitas son alteraciones estructurales o funcionales presentes al nacimiento, que pueden ser de origen genético, adquirido o la combinación de ambos factores. Cualquier anormalidad en la formación normal de un feto es denominada “Dismorfogénesis”. Esos defectos en la morfogénesis pueden ser explicados por alteraciones en la formación tisular, por fuerzas mecánicas o por ruptura de la continuidad del tejido. 

Por otra parte, cualquier alteración en la morfogénesis, se puede presentar como una malformación, una deformación, una disrupción o una displasia. Ahora bien, entendamos qué significa cada uno de esos términos: 

2.6.3.1. Malformación: Es un término reservado para los cambios permanentes ocurridos durante la vida intrauterina, producidos por una anormalidad intrínseca del desarrollo de alguna estructura del cuerpo. Podría ser debido a errores en la proliferación celular, en la diferenciación, migración, o incluso en la programación de la muerte celular y en la comunicación intercelular.

2.6.3.2. Deformación: Se refiere a las alteraciones causadas por un mecanismo de presión inusual sobre el feto en desarrollo. Puede ser ocasionado por la posición del bebé, por anomalías uterinas, por presión de otro feto en los casos de embarazos múltiples, por escasez de líquido amniótico o incluso, por anomalías neurológicas intrínsecas que no permitan un normal movimiento articular o muscular del bebé.

2.6.3.3. Disrupción: Afecta estructuras que venían teniendo un desarrollo normal. Un agente externo puede causar daño o destrucción de tejido con muerte celular, usualmente en una zona claramente limitada que no corresponde a un área embriológica específica; por eso, las áreas aledañas suelen estar bien desarrolladas. Los agentes disruptivos pueden ser mecánicos (como en el caso de las bandas amnióticas), infecciones virales intrauterinas (herpes o rubéola), o isquemia tisular.

2.6.3.4. Displasia: Se refiere a un defecto estructural que resulta de una organización celular anormal o función alterada, que como norma, sólo compromete un mismo tipo de tejido en todo el cuerpo. La mayoría de estos defectos son causados por genes mutados que afectan vías intracelulares o metabólicas intermedias. Las displasias no suelen presentar anomalías grandes evidentes desde el nacimiento y suelen ir apareciendo gradualmente durante los primeros años de vida, agravándose más con el paso de los años.

2.6.1. Tipos de defectos congénitos

Los defectos congénitos pueden presentarse de muy variadas maneras. Pueden estar solos o acompañados de otras alteraciones; en estos casos, la asociación puede ser al azar o puede tomar un patrón específico recurrente. Esto es lo que se conoce como defectos aislados o múltiples. Por otra parte, la severidad de ellos nos permite clasificarlos como anomalías mayores o menores.

2.6.1.1. Anomalía Menor y Anomalía Mayor: Un defecto congénito mayor, puede ser definido como un defecto que de no ser corregido compromete significativamente el funcionamiento corporal normal, o que reduce la expectativa normal de vida. Ejemplos de esto pudieran ser la estenosis pilórica, el labio y paladar hendido o las cataratas. La anomalía menor es aquella alteración que tiene primariamente una significación cosmética, pero no compromete tan seriamente la forma o funcionalidad corporal.

2.6.1.2. Anomalía aislada y Anomalía múltiple: La mayoría de las anomalías son aisladas y afectan solamente una parte del cuerpo. Esto significa que ocurre un defecto localizado, pero el resto del desarrollo embriológico sigue normal. Clínicamente se observa en el paciente un sólo defecto que puede ser menor o mayor, siendo todo lo demás normal. Eventualmente puede encontrarse algún otro defecto mínimo sin que esto implique compromiso serio corporal o intelectual. Las anomalías múltiples estructurales que ocurren simultáneamente en la misma persona, tienen implicaciones diferentes, tanto en etiología como en pronóstico. Por regla general, dos anomalías mayores suelen ir asociadas a otras anomalías menores; dicha combinación de defectos puede ocurrir al azar, pero a veces conforma patrones específicos. Dentro de las anomalías múltiples, pueden considerarse las llamadas asociaciones, complejos, secuencias y síndromes.

2.6.1.3. Asociación: Se refiere a una combinación no al azar de diferentes anomalías. En esta, los componentes individuales suelen presentarse juntos con más frecuencia de lo esperado por simple azar. Con frecuencia las asociaciones de defectos congénitos suelen designarse con acrónimos formados por las letras iniciales de los hallazgos clínicos; por ejemplo, la asociación de VATER o VACTERRL se refiere a defectos Vertebrales, Anales, Traqueo-Esofágicos, Anomalías Radiales, e incluso daños Cardíacos o Renales. 

2.6.1.4. Complejo: Hace referencia a anomalías de diferentes estructuras, las cuales están en la misma región corporal durante el desarrollo embriológico. Algún evento externo afecta evidentemente todas las estructuras en forma simultánea, debido a la proximidad anatómica.

2.6.1.5. Secuencia: Es cuando una anomalía única da lugar a una cascada de eventos de cambios estructurales que aparentemente no están relacionados unos con otros. Por regla general, el defecto original suele ser una malformación.

2.6.1.6. Síndrome: La palabra síndrome se aplica al conjunto de cosas que "suelen ir siempre juntas". Un síndrome dismórfico tiene un patrón específico de anomalías congénitas que se presentan siempre simultáneas en la misma forma en todos los afectados, conformando un cuadro clínico que es perfectamente reconocible y diferenciable de otros. La mayoría de los síndromes están conformados por una o dos anomalías mayores, con un número variable de anomalías menores. Ninguno de ellos es diagnóstico por separado, pero la constelación de signos si es típica y diagnóstica de cada síndrome.

2.6.2. Causas de las malformaciones congénitas

2.6.2.1. Agentes Teratogénicos: Ya hemos dicho que algunos agentes externos o internos pudieran actuar como posibles o seguros teratógenos en los seres humanos. Eso significa que son capaces de producir anomalías que se identifican desde el nacimiento. De manera que ante todo niño con alguna alteración congénita, debe identificarse cuál es el defecto más temprano, se debe ubicar el momento crítico de la morfogénesis, se debe definir si es un defecto aislado o múltiple y si corresponde o no a un síndrome. Finalmente, se debe determinar el tipo de agente externo implicado y por supuesto, debe demostrarse su relación causa-efecto para explicar las alteraciones encontradas. No todos los agentes son iguales ni actúan de idéntica manera, los agentes teratogénicos pueden ser agrupados dentro de cuatro categorías mayores según su naturaleza. Loa agentes teratogénicos se clasifican en:

2.6.2.2. Agentes Infecciosos: Los agentes infecciosos con potencialidad de atacar los fetos in-útero, son los virus, bacterias y parásitos. Efectos reconocidos en el feto incluyen muerte fetal, retardo en el crecimiento intrauterino, defectos congénitos y retardo mental. La patogénesis de estas anormalidades puede generalmente ser atribuidas a una invasión directa del feto, produciendo inflamación del tejido fetal y muerte celular. Muchos, si no todos estos defectos, son disruptivos. Si el agente es capaz de producir una invasión directa al sistema nervioso central, podría causar microcefalia, calcificaciones cerebrales, retardo mental, desórdenes del desarrollo motor, alteraciones del tono muscular y deficiencias visuales y/o auditivas. No es infrecuente que estas deficiencias sensoriales se encuentren asociadas a defectos neurológicos severos. La infección prenatal por un agente infeccioso suele producir prematurez, retardo en el crecimiento intrauterino, ictericia, cardiopatía y otras múltiples alteraciones. Algunos de estos agentes infecciosos teratogénicos más frecuentes, son el virus de la rubéola, citomegalovirus, herpes simple, Varicela-Zoster. Otras infecciones frecuentes son la sífilis y las causadas por micoplasmas. Dentro de los parásitos, se conoce muy bien la infección por toxoplasma.

2.6.2.3. Agentes físicos: Existe una amplia variedad de agentes físicos que son potencialmente teratogénicos. Dentro de los más importantes se incluyen la radiación ionizante (puede tener efectos teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos), factores mecánicos y el aumento excesivo de temperatura. Con respecto a las radiaciones bajas de energía como las ondas sonoras, microondas, unidades de video-juegos o ultrasonido, hasta el momento no se ha podido demostrar su efecto causal de malformaciones, por lo que no se consideran realmente teratogénicas. 

2.6.2.4. Medicamentos y agentes químicos: Existe en los Estados Unidos una entidad reguladora del uso de los medicamentos, conocida como la FDA. Dicha entidad se dedica a recopilar toda la información posible sobre cada sustancia química empleada como medicamento y ella misma avala o prohíbe su uso en humanos. Según el riesgo de teratogenicidad de cada uno, la FDA les ha asignado una categoría denominada con las letras “A, B, C, D, o X”. Desde el desastre de la Thalidomida, toda la atención ha sido enfocada hacia el papel de los medicamentos y agentes químicos del ambiente a los cuales una mujer embarazada puede estar expuesta. Algunos reportes sugieren que un número grande de mujeres embarazadas toman tres o cuatro medicamentos prescritos o no prescritos.  

Muchos de los mecanismos patogénicos por los cuales algunos medicamentos y agentes ambientales producen defectos al nacer, hasta ahora comienzan a ser entendidos. Esos mecanismos posiblemente incluyen desorden en el crecimiento celular, control de muerte celular señalización celular y alteraciones en otros procesos morfogénicos básicos. Muchos de ellos pudieran actuar mediante la destrucción de tejidos o la muerte celular.

2.6.2.5. Factores metabólicos y genéticos de las madres: Las enfermedades maternas que alteran su metabolismo normal, pueden tener efectos directos en el feto, dado que se comportan como posibles alteradores del ambiente intrauterino fetal. De importancia en esta categoría tenemos la Diabetes Mellitus y la Fenilcetonuria13 . Por otra parte, deben tenerse en cuenta los factores genéticos maternos que pudieran ser causales de alteraciones fetales. No profundizaremos mucho en este punto, pero sí consideramos importante recordar que actualmente se conoce un poco más sobre los genes del desarrollo, lo que ha dado alguna claridad a la etiología y patogenia de ciertas alteraciones congénitas.

2.6.3. ¿Qué son los genes del desarrollo? se sabe por ejemplo que, en el desarrollo fetal humano existen tres genes o grupos de genes principales que controlan diversos aspectos básicos de la morfogénesis normal. Estos son: El HOX, el PAX y el Zinc-Fingers.

2.6.3.1. Familia Homeobox (HOX): Es una secuencia de 180 pares de bases conservadas, tiene cuatro clusters en humanos, codifica para los factores de transcripción del destino celular y el crecimiento axial e interviene en la correlación temporo-espacial.

2.6.3.2. Familia Paired Box (PAX): Es una secuencia conservada que codifica para 130 aa y también para factores de transcripción. Se conocen 8 genes en humanos y se sabe por ejemplo que, el gen PAX3 es causal del síndrome de Waardenburg.

2.6.3.3. Familia Zinc-Fingers: Son residuos de Cisteína con ion de Zinc. Los genes que codifican para las proteínas del complejo tienen papel regulatorio (genesreguladores o modificadores) y un ejemplo de ellos, es el causal del Tumor de Wilms y la Cefalo-sindactilia.

2.6.4. Categorías de los Agentes teratogénicos

Los agentes teratogénicos también pueden ser clasificados según la probabilidad de relación causa-efecto. Las categorías básicas son: Relación definida, probable relación, relación cuestionable y no relación, dando así lugar a las categorías de agentes teratogénicos probados, posibles teratógenos o teratógenos improbables.

2.6.4.1. Agentes teratogénicos definitivos: Los definidos son pocos. Dentro de ellas están las radiaciones atómicas, las infecciones como la Rubéola, algunas deficiencias metabólicas maternas como la Fenilcetonuria y el alcoholismo materno. Medicamentos como la Aminopterina y la Talidomida. Dentro de esta categoría podemos encontrar algunos agentes como: 

2.6.4.1.1. Radiación: Los efectos de la radiación se postularon debido a la gran incidencia de malformaciones en los hijos de las japonesas embarazadas expuestas a las bombas atómicas de 1945, así como en las gestantes sometidas a radioterapia. La enfermedad por radiación se caracteriza por una sensación súbita de anorexia (pérdida de apetito) o náuseas, a la que sigue un periodo corto de vómitos y en ocasiones diarrea. La enfermedad progresa apareciendo síntomas por lesiones más graves debido a la afectación de otros tejidos, como la médula ósea, que provoca una disminución progresiva del número de células sanguíneas. Las dosis elevadas de radiación pueden producir también esterilidad permanente como consecuencia de la lesión de los órganos reproductores e incluso la muerte cuando hay exceso de dosis. Todos los síntomas dependen de la dosis, de la frecuencia de exposición y del área del organismo sometida a la radiación.

2.6.4.1.2. Anestésicos: Los anestésicos podrían llegar rápidamente a través de la placenta al feto, pero aplicados en el momento del parto no representan un gran riesgo para el bebé. Algunas mujeres embarazadas resultan expuestas a diversos anestésicos cuando deben ser sometidas a alguna intervención quirúrgica durante el embarazo, pero por fortuna, la mayoría de los anestésicos modernos no suelen ser dañinos para el bebé.

2.6.4.1.3. Temperatura: Se requiere estar expuesto a una altísima temperatura como la producida en una situación de Hipertermia para poder afectar lo suficiente a la gestante y al feto y causar como consecuencia teratogénesis.

2.6.4.1.4. Antibióticos: Los tres primeros meses del embarazo son el período más delicado del desarrollo humano, por lo que no se recomienda el uso de antibióticos, ni de otras sustancias en esta época de la gestación.

2.6.4.1.5. Otros agentes como: alcohol, anticonvulsivantes, quimioterapéuticos antineoplásicos, la cocaína, el ácido retinoico y la Talidomida.

2.6.4.1.6. Enfermedades infecciosas: Infecciones como la tuberculosis y el paludismo o malaria, rubéola, SIDA, varicela, la toxoplasmosis y el citomegalovirus. 

2.6.4.1.7. Otras enfermedades durante la gestación: Las mujeres con Diabetes Mellitus tipo I (insulino-dependiente) mal controlada durante la gestación y la Fenilcetonuria.

2.6.5. Mecanismos de teratogénesis de los MACs

Existen varias hipótesis que tratan de explicar esta complicación. Podría existir una susceptibilidad genética en el metabolismo y eliminación de los MACs. La mayoría de los MACs son metabolizados a través de intermediarios oxidoarena, los cuales han mostrado ser altamente teratógenos. El sistema primario de detoxificación de los arenóxidos es a través de la enzima epoxidohidrolasa. La inhibición de la epoxidohidrolasa, puede aumentar la relación de muerte celular de linfocitos incubados de fetos de mujeres embarazadas con epilepsia, en estudios experimentales expuestos a MACs (en especial con fenitoína). La medición de la actividad de dicha enzima en el líquido amniótico de 200 mujeres, estuvo baja en 19, y en 4 de ellas se encontró dismorfismo en los bebés dados a luz (Bueler). Otra hipótesis sugiere que los MACs podrían ser metabolizados o bioactivados por cooxidación durante la síntesis de prostaglandinas. Estos compuestos podrían servir como donadores de electrones a peroxidasas dando por resultado una molécula derivada del medicamento, pobre de electrones o radical libre. Para compensar la deficiencia de electrones, estas moléculas se unen covalentemente a macromoléculas, ácidos nucleicos, proteínas, membranas celulares y lipoproteínas produciendo efectos citotóxicos. Las “enzimas barredoras de radicales libres”, como la glutation-peroxidasa, (siendo FRSEAS, su sigla en inglés), son las responsables de la eliminación de radicales libres y su deficiencia ha sido asociada con la aparición de malformaciones.

2.6.6. Uso de anticonvulsivantes en el embarazo e identificación de problemas fetales

En la literatura se encuentran artículos que describen casos aislados o series de casos de malformaciones fetales atribuidas al uso de anticonvulsivantes, pero que no ofrecen herramientas para evaluar los riesgos, o para establecer algún grado de asociación. Estos artículos carecen de un registro de las dosis, tiempo de exposición y otros detalles importantes en cuanto a sus posibles efectos. Así surgen desacuerdos en cuanto a las consecuencias de exponerse a un anticonvulsivante durante el período de gestación. Además, los riesgos asociados a la enfermedad materna (la epilepsia) son fuertemente debatidos como causantes de efectos adversos en el feto. Los riesgos de desarrollar epilepsia en el feto en formación, es otro tema que genera discusiones.

Los efectos adversos en el embrión y en el feto, asociados con el uso de anticonvulsivantes son la expresión de su efecto teratogénico. Para estimar el potencial teratogénico de los diferentes anticonvulsivantes se necesita comprender que es un teratógeno, y cómo se detectan los efectos teratogénicos. Se define como teratógeno la medicación, químico o agente físico o infeccioso, enfermedad materna o alteración del estado metabólico que, actuando sobre el desarrollo del embrión humano o del feto, puede causar un defecto estructural o una alteración funcional postnatal.

Un principio fundamental de la teratología, es que existen estados de mayor susceptibilidad en el desarrollo, siendo el embrión mucho más sensible a los efectos teratogénicos del ambiente durante la órganogénesis o período de desarrollo que se presenta durante el primer trimestre. Exposiciones muy tempranas, en las dos primeras semanas de gestación, antes del período de implantación, se pueden manifestar con el fenómeno del “todo o nada”. Las consecuencias de exposición a un agente durante este período de pre implantación puede producir dos posibilidades: el embarazo se trunca y se pierde (hecho que puede pasar desapercibido clínicamente) o no se presenta ningún daño en el embrión. Otro axioma de la teratología se llama principio de la “ventana de acción”, que significa que algunos agentes pueden afectar al feto únicamente durante ciertos períodos de tiempo. Un tercer principio se refiere a la susceptibilidad de los sistemas y órganos que se están diferenciando a lo largo de toda la gestación. Algunos sistemas, como el sistema nervioso central, permanecen muy lábiles para los efectos teratogénicos durante todo el embarazo.

El cuarto principio tiene que ver con el hecho de las diferencias genéticas entre individuos y especies en cuanto a la manifestación de efectos adversos posterior a la exposición a un agente teratogénico. El quinto principio de teratología tiene relación con la dosis-respuesta; usualmente se manifiesta por un umbral de dosis, por encima del cual el efecto adverso puede observarse. La teratogenicidad puede expresarse por una interferencia en la proliferación, la migración, o la diferenciación de un tipo celular. Una asociación repetida y reproducible de cierto agente con un patrón de malformación reconocible, un retardo de crecimiento, una mutagénesis, o muerte del embrión o feto es la base para reconocer los teratógenos. Como muchos agentes comparten las mismas vías metabólicas, también se asocian con patrones similares de malformación como resultado clínico.

2.6.7. Estudios recientes sobre anticonvulsivantes y embarazo:

El efecto adverso de los antiepilépticos sobre el embarazo ha sido reconocido desde tiempo atrás pero el riesgo relativo para los efectos fetales y maternos de cada anticonvulsivante aún esta pobremente definido.

Entre las revisiones recientes de la literatura se han encontrado artículos que buscan dar respuesta a este interrogante. Por ejemplo, un meta-análisis de estudios observacionales incluyó diez estudios de cohorte y cuatro estudios de casos y controles con un total de 2509 casos y 433890 controles. Se encontraron malformaciones mayores en 9,8% de los expuestos y en 7,4% de los no expuestos. (OR de 2,7 IC95% 2,062 - 3,641, p<0,000). No se pudo establecer asociación entre un anticonvulsivante y una malformación mayor específica. El resultado final de este meta-análisis muestra un incremento del riesgo de 2,74 veces para el desarrollo de malformaciones mayores en hijos de madres tratadas con anticonvulsivantes al compararlos con los hijos de controles sanos.

Una revisión sistemática de Cochrane titulada “antiepilépticos comunes en el embarazo de la mujer con epilepsia”, en su informe preliminar, el cual incluye 31 estudios, encontró que hasta la fecha los estudios no proveen información suficiente que permita advertir el riesgo específico de usar determinados anticonvulsivantes en el embarazo. Por tanto, se recomienda continuar con la medicación durante el embarazo, usando monoterapia en la menor dosis requerida para mantener control de las crisis. La politerapia debe evitarse en lo posible. Se requieren mayores estudios para medir los efectos específicos de la exposición in utero a anticonvulsivantes en monoterapia.

2.7. Embarazo y Teratogénesis

Para evaluar el riesgo de la exposición a un agente teratogénico en particular, se deben considerar ciertos principios básicos acerca del mecanismo de acción de los teratógenos. Es bien claro que existen diversos factores que influyen en el posible efecto de un agente. De manera que no es lo mismo estar expuesto en los primeros días o en el primer trimestre del embarazo que al final, ni es lo mismo recibir una dosis alta que una dosis baja, ni es igual recibir sólo un agente que dos o más, como tampoco es igual el efecto en todas las personas. 

2.7.1  Fases susceptibles durante el desarrollo:

Los estadios del desarrollo no son todos igualmente susceptibles de sufrir daño por un agente externo. El periodo más sensible ocurre durante la organogénesis en el primer trimestre del embarazo, cuando hay una alta diferenciación y migración celular. La exposición del embrión durante este periodo crítico probablemente lleve a una malformación. Existen pues, varios puntos importantes a considerar.

Las primeras dos semanas de embarazo corresponden al período de preimplantación y pre-diferenciación del desarrollo embrionario. La exposición a los agentes teratogénicos durante este período no produce anomalías congénitas y eso tiene dos explicaciones posibles: Es muy probable que una exposición altamente considerable resulte en un severo y absoluto daño del embrión, haciendo que no se implante y que se pierda sin que la madre llegue a saber siquiera que hubo fecundación. Es decir, que la pérdida pase inadvertida. Otra posible explicación es que, como se carece de una unidad fetoplacentaria, las concentraciones tóxicas del teratógeno en el feto llegan a ser realmente bajas. De todo esto queda claro que en estas dos primeras semanas del embarazo sucede el fenómeno del “Todo o Nada”; es decir, que se afecta tanto que se pierde el embrión o simplemente no le pasa nada y el embarazo sigue su curso normal.

Los estudios en animales y en humanos han mostrado que la mayoría de los

Agentes teratogénicos tienen un tiempo de acción muy específico y restringido según cada especie. Para muchos teratógenos ese tiempo de acción es bastante estrecho, como sucede por ejemplo con la Talidomida, que sólo es teratógena en el embrión si se usa entre los días 21 y 36 después de la concepción. Algo de esas fases especiales.

Finalmente es bueno considerar que algunos sistemas orgánicos, como el Sistema Nervioso Central o el ojo, mantienen su crecimiento y diferenciación durante casi toda la gestación e incluso, después del nacimiento; por consiguiente, los efectos del teratógeno pueden ocurrir en cualquier momento durante el embarazo o durante la lactancia.

2.7.2. Bases genéticas que determinan la susceptibilidad a teratógenos

Que los seres humanos no reaccionamos todos igual a las mismas cosas, es algo que ya sabemos. En buena parte, las diferencias genéticas de cada uno son las que hacen que cada cual sea más o menos susceptible a la exposición a determinados agentes. Diversos estudios en animales han mostrado una marcada diferencia en la susceptibilidad al daño teratogénico entre las especies e incluso, entre los miembros de una misma especie incluyendo a los humanos. Esto ayuda a explicar porque ningún teratógeno humano conocido causa daño en el 100% de los embarazos expuestos. Aunque los estudios experimentales en animales son muy útiles para la comprensión de los mecanismos de teratogénesis, no todos los resultados de estos estudios pueden ser aplicados directamente a los humanos13. Observar los efectos teratogénicos de medicamentos, químicos y agentes físicos. Desafortunadamente, para muchos de los teratógenos humanos, el umbral de dosis no ha sido determinado aún.

2.7.3. Efectos teratogénicos: Muerte fetal o embrionaria, retardo de crecimiento y patrones distintivos de malformación.

Los teratógenos actúan interfiriendo el crecimiento celular embrionario y fetal, así como la proliferación, migración y diferenciación celular. Este proceso ocurre a través de la interacción del agente con un receptor o receptores específicos de los estadios susceptibles del desarrollo. Las manifestaciones más comunes de teratogenicidad suelen ser deficiencias en el crecimiento prenatal o muerte del organismo en vía de desarrollo. Por otra parte, se ha podido identificar un patrón de malformación específico para cada teratógeno, lo que parece estar explicado por el hecho de que varios de ellos pudieran actuar a través de las mismas vías metabólicas, produciendo entonces modelos similares de malformaciones.

2.7.4. Relación dosis-respuesta en los efectos teratogénicos

En las etapas iniciales de la teratología se pensó que el embrión y el feto estaban protegidos de cualquier exposición que ocurriera en las madres, debido a la presencia de una barrera feto-placentaria, pero hoy en día se sabe que muchas sustancias o agentes pasan relativamente fácil esta barrera. Se ha determinado que sólo los compuestos con pesos moleculares mayores de 1000, no cruzan la placenta13. De manera que el efecto que la barrera placentaria pueda tener, determina una mayor o menor exposición fetal.

Por otra parte, la dosis recibida por la madre es un factor determinante. La evidencia indica que existe un límite, por debajo del cual no se produce efecto adverso alguno en el feto. Esto es lo que se llama la Hipótesis del Umbral. Por encima de esa dosis determinada como umbral, se comienzan a observar los efectos teratogénicos de medicamentos, químicos y agentes físicos. Desafortunadamente, para muchos de los teratógenos humanos, el umbral de dosis no ha sido determinado aún.

2.7. Hipótesis

“La administración del fármaco anticonvulsivante Epamin, en dosis variables y a distintos grupos de ratones, durante el periodo de gestación y lactancia, causa mayor  número de efectos teratogénicos y malformaciones congénitas en los fetos y crías de los grupos tratados en relación  a la concentración de dosis suministrada con respecto al grupo control”

2.8. Variables

Por su naturaleza las variables de este proyecto son cuantitativas  porque sus datos serán expresados en números o cantidad de efectos secundarios verificados en la descendencia de ratones de madre tratada con el fármaco durante la gestación y lactancia. Entre las variables cuantitativas serán del grupo de las discretas pues es resultado se verificará en números enteros. Por otro lado y considerando la función de las variables podemos catalogarlas de la siguiente manera:

2.8.1. Variable independiente: la variable independiente son las causas que generan y explican los cambios en la variable dependiente. En los diseños experimentales como el nuestro, esta variable la constituye el tratamiento que se aplica y se manipula en el grupo experimental. En este caso la variable independiente es la dosis diaria, en sus distintas concentraciones, que se administrará a los tres grupos experimentales.

2.8.2. Variables independientes: la variable dependiente son aquellas que se modifican por acción de la variable independiente, constituida por los efectos o consecuencias que se miden y que dan origen al resultado de la investigación. En nuestro estudio, se trata entonces de los efectos teratogénicos o malformaciones congénitas que se presencien en cada camada de cada uno de los grupos de experimentación. 

2.8.3. Variables intervinientes y extrañas: en esta investiga

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